人体内存在一整套可以清除肿瘤的免疫机制：
死亡的肿瘤细胞释放出大量肿瘤新生抗原；抗原呈递细胞将新生抗原呈递至初始T细胞；初始T细胞进行增殖活化成效应T细胞；效应T细胞通过循环系统浸润到肿瘤组织；效应T细胞识别肿瘤细胞，进而击杀肿瘤细胞；死亡的肿瘤细胞又释放出大量肿瘤新生抗原，激活更多初始T细胞，进行新一轮肿瘤击杀循环。
在肿瘤-免疫闭环中一个环节如果出现了问题，都会使免疫系统无法行使击杀肿瘤的功能。
免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体通过解除免疫系统的抑制状态，使免疫系统重新激活进而击杀肿瘤细胞，免疫检查点抑制剂这一神药在各种肿瘤中相对于传统的治疗可谓是风光无限，但依然有很大一部分患者对这一疗法并不响应或是治疗一段时间后出现耐药现象。
在T细胞击杀肿瘤过程中，抗原呈递细胞通过MHCⅠ复合体将肿瘤抗原传递至T细胞的TCR，从而T细胞启动一系列击杀肿瘤的反应。MHCⅠ复合体由α 和 β2-microglobulin (B2M)多肽链组成，B2M通过非共价键和α3连接，若两条多肽链出现问题，则MHCⅠ复合体不能行使正常的抗原传递功能。
Jesse M. Zaretsky等人对4例使用keytruda耐药的黑色素瘤患者前后肿瘤组织进行全外显子测序，发现其中一例患者出现了B2M第一外显子4个碱基的缺失，导致B2M出现移码突变。
Moshe Sade-Feldman等人对一组17人使用免疫检测点抑制剂的黑色素瘤患者不同阶段的组织和对照血进行全外显子测序，发现有3个耐药患者耐药之后B2M出现杂合性缺失和移码突变，免疫组化发现出现耐药之后肿瘤浸润CD4+、CD8+含量降低，尤其CD8+数量急剧减少。2个不响应患者也出现B2M出现杂合性缺失。在另外两组数据中，第一组使用anti-CTLA4疗法的患者中，无响应患者B2M杂合性缺失出现频率更高，总生存率也更低，如下图c所示；在另一组使用anti-PD1治疗的患者，B2M杂合性缺失与更低的生存率相关联，如下图d所示。所以，B2M杂合性缺失和突变可能是免疫检查点抑制剂不响应或耐药的一个机制。
Jan Budczies等人研究TCGA 23个瘤种的7766原位肿瘤的数据：发现B2M的平均突变频率为1.8%，在胃腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、肺鳞癌、肺腺癌、头颈癌有较高的突变频率，分别为5.6%、4.9%、4.5%、3.6%、3.3%、3.2%、2.2%，这类人很可能不能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。而当检测抗原呈递通路相关基因的突变情况时，平均21.5%的肿瘤具有抗原呈递通路相关基因的突变，在膀胱癌中达到48.5%，黑色素瘤有40.8%，胃腺癌35.4%、宫颈癌33.0%、 肺鳞癌31.4%、前列腺腺癌30.5%，突变率在30%-10%的癌种包括食管癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、肉瘤、肾细胞癌、乳腺癌和胰腺癌。看到这么高的频率大家是不是吓坏了，其实除了比较确定的B2M基因与免疫检查点抑制剂耐药相关，抗原呈递通路的其他基因还没有和免疫检查点抑制剂建立关系，还需要更多科学的研究，方可下结论。
Scott Gettinger等人对14个对免疫检测点抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者进行全外显子测序，发现一例患者B2M缺失，且通过一系列的细胞学实验证实B2M突变导致了免疫检查点抑制剂获得性耐药。
多个研究已经发现，B2M基因的突变导致了患者对免疫检查点抑制剂不响应或是耐药，对于这个重要的基因许多患者都会关心哪里能够检测，普瑞基准团队自主研发的
昂可星
TM
OncoBuster
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通过对肿瘤组织进行全外显子测序，检测所有基因，包括上面提到的B2M，对数据的综合分析，全面、真实地预测肿瘤新生抗原，评估肿瘤突变负荷，可以协助医生：
筛选出高置信度的肿瘤新生抗原，优化细胞免疫治疗方案；
评估患者使用免疫检查点抑制剂药物的治疗获益。
参考文献：
1: Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 2016;375:819-29. DOI: 10.1056/NEJMoa1604958
2. Resistance to checkpoint blockade therapy through inactivation of antigen presentation. Nat Commun. 2017 Oct 26;8(1):1136. doi: 10.1038/s41467-017-01062-w
3. Genes Chromosomes Cancer. 2017 Aug;56(8):651-659. doi: 10.1002/gcc.22468
4. Impaired HLA Class I Antigen Processing and Presentation as a Mechanism of Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2017 Dec;7(12):1420-1435. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0593.
