FDA批准Auvelity: when you can’t put all properties in one molecule

今天FDA批准了Axsome的NMDA受体拮抗剂右美沙芬与安非他酮的缓释复方组合Auvelity用于治疗成人重症抑郁，成为首款口服治疗抑郁的NMDA受体拮抗剂。在GEMINI试验中，Auvelity比安慰剂显著改善第6周MADRS分值、达到主要终点。Auvelity起效很快，在第一周已经与安慰剂有显著区分。在ASCEND试验中，Auvelity比安非他酮缓释片显著改善6周平均MADRS分值。Auvelity主要副作用是眩晕、头疼等中枢症状，此前获得FDA优先审批资格和突破性药物地位。

重症抑郁是个常见大众病，全球约有3亿患者、其中大部分对已有一线疗法应答不好。氯胺酮是第一个上市的NMDA受体调控剂、但是个吸入制剂。后来有人试图寻找药代性质更好的NMDA受体拮抗剂，但目前尚未成功案例。Biohaven今年被辉瑞收购，但主要是因为偏头痛药物、当年的NMDA项目已经终止。Naurex找到一个口服NMDA受体拮抗剂rapastinel，后被艾尔健收购、但这个产品连续失败三个三期临床（并在同一天公布），也已经停止开发。

可见NMDA受体拮抗剂并非一个完全清楚的抗抑郁机理，理性药物设计是有难度的。右美沙芬是吗啡衍生物，除了NMDA还有调控包括sigma-1受体的诸多功能。安非他酮也是一个抗抑郁药物，但在这个复方里主要功能是抑制Cyp2D6、以降低右美沙芬的代谢速度。这和最近上市的新冠药物paxlovid的设计类似，利托那韦也是一个抗病毒药物但在paxlovid这个复方里主要功能是cpy抑制剂、利托那韦的这个功能以前也被用在在HIV鸡尾酒疗法里。这个通过辅助药物改变主要成分代谢的设计思路贯穿新药设计，比如L-dopa在外周代谢激活（生成多巴胺）的副作用可以通过加入卡比多巴抑制、青霉素的水解可以通过加入β-内酰胺酶抑制剂抑制抑制等等。

药物设计里有一句著名的废话是我们可以得到所有需要的性质，但无法put all properties in one molecule，意思是优化这个性质就会失去那个性质、无法找到一个具有所有成药性质的全才化合物，实际是设计失败的意思。如果右美沙芬抗抑郁的唯一机制是拮抗NMDA受体，那么结构改造改善PK是最好的策略、也是完全可以做到的，这不仅避免了药物药物相互作用这个不利后果、专利也更清楚。但根据rapastinel的教训这种结构改造失去抗抑郁疗效的概率很高，所以厂家退而求其次、加入一个cyp抑制剂保护主力队员。

Auvelity这种改变主要成分代谢的组合成功率相对高一些，也有人试图用辅助药物缓解主要成分的副作用、尤其是中枢神 经这种新机理非常罕见的领域。比如最近在精分三期临床意外成功的KarXT就是利用外周胆碱受体拮抗剂曲司氯铵消除蕈毒胆碱受体M1/M4双激动剂xanomeline的外周副作用，Alkermes的精分药物Lybalvi则是用阿片受体拮抗剂Samidorphan控制奥氮平的体重增加副作用。但这个策略也经常失败，默沙东曾豪赌一个叫做Tredaptive的心血管药物，设计是用前列腺素受体拮抗剂Laropiprant控制烟酸皮肤瘙痒的副作用。结果2013年在一个大型的三期临床实验和他汀类药物相比不仅没有任何优势，还增加了不良反应。Alkermes重金投入的抗抑郁组合ALKS5461也在三期胜少负多上市失败。这种用一把刷墙刷子修改另一把刷墙刷子过于粗糙造成缺陷的策略难度很大，最好还是换一把更精细的刷子、Sage的神经甾体GABA受体调控剂Sage217有望成为重症抑郁的全新机理单方药物。