安徽医科大学刘琦/南开大学刘阳《AM》：双功能溶酶体靶向嵌合体纳米平台用于肿瘤选择性蛋白降解和癌症免疫治疗

高分子科学前沿 · 公众号 · 化学 · 2025-02-03 07:50

正文

靶向蛋白降解（TPD）技术可以利用细胞固有蛋白降解系统，选择性清除目标蛋白，已经成为一种新颖的治疗方式。与传统小分子抑制剂和抗体相比，TPD策略可以靶向各种难以成药的蛋白靶点，并且允许以最小剂量靶向目标蛋白避免获得性耐药。经典的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）由蛋白靶向配体和E3连接酶靶向配体组成，通过劫持固有的泛素-蛋白酶体系统进行蛋白降解，已经在TPD领域取得了重大进展。然而，PROTAC的降解靶点仅限于细胞内蛋白质，而超过40%的人类编码蛋白质是非胞内蛋白质，这些非胞内蛋白质在多种疾病中至关重要，尤其是癌症和自身免疫性疾病。为扩大TPD的应用范围，Bertozzi等人提出溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）策略，可通过细胞表面溶酶体靶向受体，如阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）和去唾液酸糖蛋白受体，将细胞外或膜蛋白转运到溶酶体中进行降解。尽管LYTAC优势明显，但其肿瘤临床应用依然受限。第一，细胞或组织选择性LYTAC体系目前仍然缺乏，其造成的脱靶效应会引发严重的毒副作用；第二，现有LYTAC的药代动力学和肿瘤富集较差；第三，传统LYTAC需要复杂的设计合成，目标蛋白和溶酶体靶向受体结合配体的固定比例难以调整；第四，实体瘤的复杂性和异质性严重削弱了单一疗法的疗效。近十年来，纳米技术受到广泛关注，并因其能够优化各种药物的代谢动力学和生物分布而被探索用于疾病治疗。此外，纳米粒子高度可调的表面组成和性质允许按需整合多种配体，通过纳米多价结合有效激活基于溶酶体降解途径的TPD过程。最近，几种基于纳米颗粒的LYTAC策略已经被报道用于靶向蛋白降解。然而，这些策略在实现组织选择性蛋白降解方面效果有限，并且没有探索LYTAC与其他其它治疗方式的结合。

近日，安徽医科大学药学院刘琦副教授团队与南开大学化学院刘阳教授团队构建了一种可以利用溶酶体降解途径实现细胞外蛋白、膜蛋白降解的新型LYTAC纳米平台（NLTC）。该NLTC是一种具有功能化表面的蛋白纳米胶囊，通过原位聚合技术在单个蛋白表面整合蛋白靶向配体、溶酶体靶向受体结合配体合成（图1）。为了验证NLTC的有效性，该研究合成了两种代表性的蛋白靶向配体，丙烯酰化二硝基苯酚（Ac-DNP）和丙烯酰化BMS-8（Ac-BMS），分别靶向细胞外抗DNP抗体和肿瘤细胞表面PD-L1。使用可靶向PD-L1的NLTC-BMS进行抗肿瘤研究，结果显示NLTC-BMS有效抑制了黑色素瘤的生长，并激活了基于T细胞的抗肿瘤免疫。与现有TPD策略不同，NLTC的合成方法适用于各种蛋白和酶，使NLTC能够整合其它免疫调节功能。通过NLTC-BMS包载过氧化氢酶合成NLTC-BMS/CAT，可以催化肿瘤组织内H₂O₂分解为O₂，从而缓解肿瘤微环境的免疫抑制性炎症和缺氧。为增强肿瘤富集并确保肿瘤选择性PD-L1降解，利用pH响应性聚乙二醇（PDA）包裹NLTC-BMS/CAT，最终得到NLTC-BMS-CAT-PDA。通过这种设计，NLTC-BMS/CAT-PDA可以避免血液循环过程和正常组织中的非特异性TPD激活。当进入肿瘤组织时，PDA脱除，暴露内部的NLTC-BMS-CAT，并在酸性肿瘤微环境中富集。随后，NLTC-BMS/CAT与肿瘤细胞表面PD-L1和CI-M6PR结合，形成三元复合物，促进PD-L1的溶酶体转运和降解。动物实验结果表明，NLTC-BMS/CAT-PDA在静脉注射后能有效降解肿瘤细胞PD-L1并逆转肿瘤免疫抑制性微环境，最终抑制恶性肿瘤的生长、复发和转移。总的来说，这项工作提出了一种双功能LYTAC纳米平台，不仅可以实现肿瘤选择性蛋白质降解，还可以整合其它治疗方式，为适用于临床应用的先进LYTAC设计提供了新的见解。

图1. 用于肿瘤选择性蛋白降解和癌症免疫治疗的LYTAC 纳米平台示意图

该研究工作近日以“A Bifunctional Lysosome-Targeting Chimera Nanoplatform for Tumor-Selective Protein Degradation and Enhanced Cancer Immunotherapy”为题在线发表在《Advanced Materials》上（DOI: 10.1002/adma.202417942）。本文通讯作者为安徽医科大学刘琦副教授和南开大学刘阳教授，安徽医科大学为第一通讯单位，该研究得到了国家自然科学基金，安徽省高校自然科学重点项目，安徽省自然科学基金，国家重点研发计划等项目的支持。

原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202417942

来源：高分子科学前沿

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