当地时间1月14日，REGENXBIO和Nippon Shinyaku（日本新药株式会社）宣布，达成一项关于AAV基因治疗领域的独家合作计划，以开发和商业化用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS II，也称为Hunter综合征）的基因疗法RGX-121和用于治疗黏多糖贮积症I型（MPS I，也称为Hurler综合征）的基因疗法RGX-111。
根据协议条款，REGENXBIO 将获得1.1亿美元的预付款（约合人民币8.06亿元）。如果实现某些里程碑，REGENXBIO 还将获得高达 7 亿美元的额外奖励，其中包括 4000 万美元的潜在开发和监管里程碑以及 6.6 亿美元的潜在销售里程碑。REGENXBIO 还将从美国和亚洲（统称为“许可区域”）的净销售额中获得两位数特许权使用费。（总计8.1亿美元，约合人民币59.38亿元）
Nippon Shinyaku 将在许可区域内（美国和亚洲）将这两种产品商业化，REGENXBIO 保留在许可区域以外的国家/地区开发和商业化这些产品的权利。RGX-121 和 RGX-111 的未来临床开发将由 REGENXBIO 领导，REGENXBIO 保留对可能获得批准的 RGX-121优先审评券（Priority Rewview Voucher, PRV）的所有权利以及潜在批准后收到的与销售相关的任何收益的100%。RGX-121预计将于2025年加速批准，BLA提交正在进行。
REGENXBIO 是一家成立于2008年的基因治疗企业，聚焦开发用于治疗视网膜、代谢和神经退行性疾病的基因治疗候选产品。该公司的候选产品均来源于其专有基因递送平台的 AAV 病毒载体平台（NAV技术平台），本次合作的两款管线均出自该平台。
NAV载体是一种经修饰的AAV，能够克服早期AAV载体 （AAV1-AAV6）的免疫原性等问题，此外，NAV载体本身的致病基因已经删除，因此不会在人体中引起疾病。NAV技术平台则是一种专有的AAV基因递送平台，由100多种新型AAV载体的独家权利组成，包括AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10。这些AAV载体可以到达身体的不同部位并发挥不同的治疗应用，例如，递送至肝脏的基因疗法具有治疗血友病等代谢疾病的潜力，而递送至中枢神经系统（脑和脊髓）的基因疗法主要治疗影响大脑和认知相关的疾病。NAV技术平台主要优势在于：低免疫原性、容易投入生产、高且长时间的基因表达和多样化的组织特异性。
合作的另一方，日本新药株式会社，则是一家成立于1919年的生产药品和保健食品的日本企业。在医药研发方面，日本新药株式会社布局了神经系统、呼吸系统、心血管系统、代谢系统、泌尿系统、消化系统、抗肿瘤药物等多个领域；在医药产品端，该公司生产用于泌尿、神经、呼吸和循环系统的药物以及止痛和抗炎药。
除了获得日本新药株式会社这种百年老店的青睐之外，REGENXBIO 凭借其专有的NAV技术平台，还与诺华、艾伯维、礼来、武田、安斯泰来等MNC巨头达成过合作。
其中，最出圈的产品是与诺华合作的SMA（脊髓性肌萎缩）基因治疗药物Zolgensma
（曾被医保局“灵魂砍价”的罕见病药物也是SMA药物，不过是渤健的诺西那生钠注射液，价格从70万元/针被砍到了3.3万元/针）。
Regenxbio提供了Zolgensma的诞生过程中最为决定性的技术。Zolgensma采用了Regenxbio公司NAV技术平台中的AAV9作为载体，利用病毒表面的外壳能结合细胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿过血脑屏障，透过血脑屏障把含有SMN基因的AAV9载体递送至中枢神经系统运动神经元。
作为全球首个治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法，Zolgensma于2019年在美国上市，人均治疗费用近210万美元，目前折合人民币1500万元，因此也被称为“史上最贵药物”。不过，Zolgensma作为基因疗法，只需一针即可见效，因此在国外也有不少市场，2023年其销售额为12.14亿美元。
02.
有望成为全球首款治疗 MPS II 的基因疗法
本次交易的管线之一，RGX-121，也有望成为一款具有时代意义的重磅疗法。RGX-121是用于治疗MPS II的候选产品，旨在使用AAV9载体将人iduronate-2-sulfatase（IDS）基因传递到中枢神经系统（CNS）。
MPS是一种罕见的溶酶体贮积病，发病原因是基因突变导致关键酶的缺乏，从而影响糖胺聚糖的降解，导致这些分子在体内的累积。这种累积损害了多个器官系统，包括骨骼、心脏、肝脏、眼睛和神经系统。该疾病涉及多个系统的功能障碍，其发病率约为1/100,000。尽管发病率相对较低，但由于溶酶体贮积症的广泛影响和不可逆转的病理过程，MPS 是一种严重的、可能危及生命的遗传病，需要持续的代谢管理和其他支持性治疗。
其中，MPS II是一种罕见的X连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）的缺乏引起糖胺聚糖（GAGs）的积累，最终导致细胞、组织和器官功能障碍。据估计，每10W至17W名新生儿中有1名患有MPS II。这类重症MPS II患儿，可能达到早期发育里程碑，但是发育延迟在18至24个月时很明显。针对MPS II的神经学表现的特定治疗仍然是一个显著的未满足的医疗需求。
MPS II患者I2S酶活性的关键生物标志物包括其底物硫酸乙酰肝素（HS）D2S6，该底物已被证明与该疾病的神经认知表现相关。RGX-121是一种潜在一次性的AAV基因疗法，其表达的蛋白质在结构上与正常的I2S相同。RGX-21将IDS基因递送到中枢神经系统的细胞内，可以提供血脑屏障之外的分泌型I2S的永久来源，从而允许整个中枢神经系统的细胞的长期交叉校正。
此前，RGX-121用于治疗19岁以下MPS II患者的1/2/3期试验数据积极，且有报道显示RGX-121使患者持续获益已达三年。REGENXBIO 总裁兼首席执行官 Curran M. Simpson也表示，“RGX-121 有望在 2025 年底获得 FDA 批准，成为第一种治疗 MPS II 的基因疗法。另一款疗法RGX-111 ，在 1/2 期研究中也显示出非常有希望的结果。”
* 参考资料：
1.《从专利许可看天价药Zolgensma的诞生》
2.《成功完成Pre-BLA会议，FDA支持加速批准REGENXBIO黏多糖贮积症基因疗法》
3.《AAV基因治疗领域新秀Regenxbio》
