专栏名称: 大叔快评

肿瘤学临床研究及制药企业研发评述

SUSAR个例归因、递交管理、汇总分析、监管沟通“全攻略”！

大叔快评 · 公众号 · · 2024-12-20 20:03

正文

在抗肿瘤药物临床试验的不断发展中，SUSAR的分析与处理愈发受到关注。为了深入探讨相关问题，CMAC特此举办了“SUSAR说”-《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析和处理技术指导原则》网上直播讨论答疑，以期深入学习理解CDE的要求并执行到位。

本次活动特邀 CMAC药物警戒专委会主任委员杨晓燕 老师兼任大会观察员， 圣方医药研发药物警戒医学总监李俊 老师兼任主持人，特邀首 都医科大学附属北京佑安医院一期临床试验研究室及国家药物临床试验机构办公室负责人于海滨 老师， 润尔眼科药物(广州)有限公司药物警戒总监初晓玉 老师， 上海先祥医药科技有限公司药物警戒/临床质量高级总监解飞 老师， 凯莱英临床(凯诺)药物警戒部负责人杨强 老师， 苏州康乃德生物医药药物警戒副总监王艳慧 老师展开圆桌讨论。针对早期抗肿瘤临床试验中SUSAR、RSI等热点问题与关键要点，各位专家结合自身经验和相关法规指南，从不同角度进，解读和分享，为提升SUSAR管理水平提供有益的参考。

杨晓燕

CMAC药物警戒专委会主任委员

李俊

圣方医药研发药物警戒医学总监

于海滨

首都医科大学附属北京佑安医院一期临床试验研究室及国家药物临床试验机构办公室负责人

初晓玉

润尔眼科药物(广州)有限公司药物警戒总监

解飞

上海先祥医药科技有限公司药物警戒/临床质量高级总监

杨强

凯莱英临床(凯诺)药物警戒部负责人

王艳慧

苏州康乃德生物医药药物警戒副总监

李俊

热点问题一：早期肿瘤临床试验对上报SUSAR质量及与监管沟通有哪些需要关注的要点？

于海滨

在早期肿瘤临床试验中，SUSAR的上报质量与监管沟通存在诸多要点。

首先，在早期肿瘤临床试验尤其是Ⅰ期判断SUSAR较困难，主要依据IB手册、同类药品文献和信号通路等进行科学性判断，早期IB的撰写至关重要。若IB撰写不全面，可能会将（药物不相关的）致残、致畸、延长住院日、死亡等SAE都判定为SUSAR。在此过程中，PI和机构需对疾病有深刻认知，科学的理解药品信号通路，并与企业方的医学团队、药物警戒团队多方沟通，尽可能的协调对SUSAR相关性的正确判断。

其次，机构和企业密切对接十分重要。例如，对于神经疾病患者死亡事件，需要判断是与基础疾病有关还是与试验药品有关，研究者会议的讨论对上报质量有决定性意义。同时，个例报告有时间要求，非死亡的SAE判断为SUSAR后，需在15天内上报给监管机构，死亡的需在7天内上报。除个例报告外，汇总分析和相似性事件分析也很重要，除了已有的方法，人工智能可能在将来作为新的辅助工具。在报告给监管机构后，通过对安全信号分析，如发现潜在重大风险，药监部门会依据法规给出风险管理报告通知书，或暂停或终止临床试验风险。在早期试验中，AESI的判定值得持续关注。在临床操作过程中，PI方、机构方对质量把控和理解以及运行过程存在差异，这要求企业在汇总分析时，多方团队按照统一标准、相同颗粒度进行上报，以确保与监管沟通的顺利进行。

李俊

热点问题二：SUSAR汇总分析产生的是重要已识别风险还是其他重要潜在风险？评估列入RSI的SUSAR又是什么风险？

杨强

无论是重要已识别风险还是重要潜在风险，首先都得是重要风险。是否构成重要风险要考虑多个因素，例如风险的医学严重性，包括对个体患者的影响；频率、可预测性、可预防性和可逆性；对公众健康的潜在影响，是否影响产品风险获益等特征。此外，已识别风险有两大主要特点，一是在临床过程中确实观察到与风险相关的不良事件，二是有充足证据表明风险和用药存在因果关系。而潜在风险是怀疑与药物相关，但因果关系未得到证实，例如仅基于理论推导、同类药品的经验判断，或者在临床中观察到信号但因果关系尚不明确等情况。

弄清楚了以上的几个特点，那么再回到问题本身，SUSAR汇总分析产生的结果若满足重要风险的要求，且经过科学的因果关系分析后认为有充分证据证实因果关系的，那这种情况下可以评估为重要已识别风险；若在满足重要风险的前提下，因果关系不明确，只是怀疑而未经证实，那可以认为是重要潜在风险。

对于第二个问题“评估列入RSI的SUSAR风险类别”，这个与第一个问题的分析思路类似。首先要看是否满足重要风险的要求，若不满足则不能归类为重要风险。若满足重要风险的要求，而且因果关系非常明确有充分证据，那么就满足重要且因果关系明确这两个条件，这样才可认为是重要已识别风险，反之则不行。

李俊

此外，汇总分析往往是定期或在试验里程碑事件时进行，RSI的更新周期和DSUR同步为一年。无论是SUSAR还是其他来源的汇总分析，都是信号监测的一部分。信号检测能得出已识别风险和潜在风险的特征。通常上市后药物安全有相对明确的安全性特征，而在临床中仅仅属于探索阶段。

在做完DSUR的SUSAR评估后，IB中RSI的更新将同步启动，结合相应更新的安全性信息，在这个时间节点对周期内新的风险信息进行全面的识别和评估，也包括对周期内快速报告的严重潜在风险。无论怎样，一旦风险评估满足重要已识别风险的标准，就将被纳入IB的RSI章节。

李俊

热点问题三：研究者手册RSI的来源只有SUSAR吗，还有其他来源吗？临床试验只进行SUSAR分析是否有局限性，具体有哪些？

初晓玉

关于研究者手册RSI的来源，请遵循CDE相关指南实践。如法规明确指出为已完成和正在进行的临床试验中观察到的至少发生一次的严重不良反应。在实际操作中，判断RSI时应分析所有的严重不良反应事件，同时需考虑EDC中相同不良事件术语的其他TRAE，经申办者充分、全面评估后，判断与试验药物相关的SADR，纳入RSI。此外，根据RSI法规可知，非临床试验中发现的安全性数据（尚未在试验药物中观察到的不良反应）以及同类产品的相关信息，原则上不能作为自身产品的RSI来源。

临床试验只进行SUSAR分析存在局限性，为全面评估安全性，不仅需要分析 SUSAR，还应分析评估相关SAE。必要时，药物警戒医生会从EDC中导出AE数据进行分析，包括相同PT术语的ADR发生率、TEAE发生率等，还会对不同实验的数据进行累积汇总分析，从不同试验组、剂量组分析暴露的量效关系、发生时间及持续时间等，如同新药获益风险评估和CDE近期的安全性累计汇总分析一样，涉及诸多方面。

此外，在实际过程中，对于特殊关注AE（AESI）或者潜在安全性信号，以及引起监管机构关注的安全性事件，我们不仅要参考自身及同类产品的安全性信息，还可能追溯非临床的药理毒理数据，甚至考虑制剂工艺等，以探寻是否存在潜在机制导致AE发生的原因。由此可见，作为安全信号，SUSAR仅是一小部分，安全性分析纳入的数据范围相当广泛。

李俊

热点问题四：同个SUSAR累积发生2例及以上，是否为更新IB-RSI的必要条件？那充分条件呢？

解飞

同个SUSAR累积发生2例及以上，多数情况下为更新IB-RSI的必要条件，但并非充分条件。这个问题需要根据《抗肿瘤药物临床试验中安全性分析和处理技术指导原则》和《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》两个原则进行判定。

更新IB-RSI需重点关注SUSAR累积的绝对例数，通常单个特定医学事件累积SUSAR超过2例尤其达到3例及以上时应重点关注，但这并不意味着就是SADR或与RSI直接相关，还需进一步分析识别确认是否为药物安全性信号并评估后才能与RSI连接。大多数情况下，2例及以上是必要条件，但存在符合特定医学事件定义或与药物使用相关性强时，有确实证据证实因果关系时，即使是1例也应高度关注并通过信号检测风险评估进一步确认。

SUSAR是信号检测等的一个数据来源，还包括汇总问询、文献检索、临床前安全信息、药监问询、同类说明书、联合用药等。还需考虑报告质量、SUSAR特殊性、相关性的合理分析（AOSE）等其他因素。在实际工作中碰到过研究中心多方面原因导致的SAE相关性存疑，以及Ⅲ期试验中中心下沉CRC报来的术语难以改正等情况影响判定可靠性。此外，CDE对死亡和危及生命的事件报告质量要求较高。

概括来说，临床试验中发现2例及以上需高度关注，若有1例充分相关性判定也需重点关注，要将SUSAR个例审阅纳入信号检测全过程，才能形成必要条件更新IB-RSI章节。

SUSAR个例归因、递交管理、汇总分析、监管沟通“全攻略”！

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