鞘磷脂
(Sphingomyelin, SM)
、神经酰胺
(Ceramide, Cer)
和鞘糖脂作为细胞膜中的结构脂质，在细胞膜中形成富含鞘脂的微区，并调节癌细胞信号
【1, 2】
。值得注意的是，Cer在大多数癌症类型中被认为是一种肿瘤抑制因子
【3, 4】
。相比之下，SM被认为对癌细胞增殖、迁移和免疫逃避至关重要
【5, 6】
。神经酰胺转运蛋白
(Ceramide transfer protein, CERT)
决定细胞内Cer和SM的比例，是唯一一种专门将Cer从内质网传递到高尔基体的脂质转运蛋白。Cer已被证明在诱导细胞凋亡中起着核心作用
【7】
。
急性髓系白血病
(AML)
是一种常见的急性白血病类型，其中Fms样酪氨酸激酶3
(FLT3)
突变出现在约30%的AML患者中，伴有FLT3突变的AML患者往往具有外周血白细胞数目及骨髓白血病细胞比例高、化疗后完全缓解率低、预后不良、易复发耐药等临床特点，是目前国际公认的独立预后不良因素。研究也发现FLT3阳性AML患者原代细胞中Cer水平降低，FLT3抑制剂通过增加AML细胞内Cer水平诱导细胞凋亡
【8】
。FLT3抑制剂作为特异性靶向药物的出现打破了AML的治疗困境，已成为新诊断和复发难治性AML的标准治疗，但伴FLT3基因突变患者复发率高，治疗措施有限，预后差，FLT3抑制剂耐药成为临床难点之一。因此，寻找可增加FLT3抑制剂敏感性的新靶点，研发其联用的新策略，进而降低复发和耐药，延长病人生存时间对于AML的治疗具有重要的科学和临床意义。综上所述，这表明靶向CERT可通过增加药敏性来代表一种新的抗癌策略。
近日，广东省人民医院
（广东省医学科学院）
血液科
曾辉
教授团队在
Nature Communications
在线发表题为
Targeting CERT sensitizes AML Cells to FLT3 Inhibitors through activating GRP78-ATF6-CHOP Axis
的研究论文，该研究
揭示了在AML细胞中，靶向CERT通过诱导Cer堆积而激活ERS中GRP78-ATF6-CHOP轴，并进一步激活Cer依赖的线粒体自噬，与GRP78-ATF6-CHOP轴调控鞘脂代谢共同参与FLT3-ITD靶向诱导协同杀伤AML细胞的增敏机制，为克服FLT3抑制剂耐药提供了新的靶向思路
。
研究团队首先确定了CERT在各种AML细胞系中的表达水平，发现CERT在具有FLT3-ITD突变的AML细胞系中蛋白水平表达较高，基因和药理水平上靶向CERT可抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。同时抑制CERT能增加FLT3突变AML细胞系对FLT3抑制剂的敏感性，协同抑制AML细胞的增殖并诱导细胞凋亡。两药联用诱导了Cer的积累并破坏了细胞内Cer的运输，诱导了ERS发生，并激活了UPR以抑制AML细胞的生长和诱导细胞凋亡。研究团队通过分别敲低AML细胞中GRP78、ATF6和CHOP基因，验证了GRP78/ATF6/CHOP轴参与介导联用的协同机制。
团队为了深入研究靶向CERT在FLT3突变介导的AML治疗中的作用，利用MV4-11-luc
+
细胞建立了CDX模型。结果表明，CERT抑制剂在动物模型中与FLT3抑制剂的联合使用抑制小鼠体内AML疾病的发展并延长存活时间。
综上，该研究揭示了GRP78/ATF6/CHOP轴在介导Cer诱导的AML细胞死亡中的重要作用的分子机制。该工作表明联合CERT抑制剂可能是克服AML中FLT3抑制剂耐药的有效途径，为AML治疗提供了潜在的干预靶点，可能是一种有前景的联合方案，以降低复发和耐药性的可能性。
广东省人民医院
（广东省医学科学院）
血液科曾辉教授为该论文的通讯作者，暨南大学附属第一医院博士后孙晓凡，博士生李悦以及杜鹃副研究员为该工作共同第一作者。本课题得到了英国伦敦帝国理工学院免疫与炎症系血液学中心Robert Peter Gale教授，南方医科大学余国攀教授，广州市第一人民医院陈小卫教授等的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56520-7
制版人：十一
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（*排名不分先后）
