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AME临床研究评论｜植物化学物质作为雌激素受体调节剂？关于一项对两种常用于非小细胞肺癌治疗的中草药进行网络药理学研究的评述

AME科研时间 · 公众号 · · 2025-03-17 17:59

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医学评论英文版原文： Claudia Beatriz Hereñú, Rosana Crespo . Phytochemicals as estrogen receptor modulators?—a commentary of a network pharmacology study of two commonly employed Chinese herbal medicines in non-small cell lung cancer treatment.Transl Cancer Res 2023;12(12):3249-3254. doi: 10.21037/tcr-23-1440.

被点评研究： Li C, Lu H, Jiang X, et al. Network pharmacology study of Citrus reticulata and Pinellia ternata in the treatment of non-small cell lung cancer. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2022;67:10-7.

植物化学物质作为雌激素受体调节剂？关于一项对两种常用于非小细胞肺癌治疗的中草药进行网络药理学研究的评述

Claudia Beatriz Hereñú, Rosana Crespo

Instituto de Farmacología Experimental Córdoba (IFEC-CONICET), Departamento de Farmacología Otto Orsingher, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba (UNC), Córdoba, Argentina

翻译：靳小汉，审校：田东

中医作为替代医学

中医（traditional Chinese medicine, TCM）是韩国、日本、中国等亚洲国家广泛使用的一种主要的补充替代医学。中医在预防和治疗多种疾病方面具有疗效卓越、价格适宜及不良反应少等优点，能够增强治疗效果并减少放化疗的不良反应 ^[1] 。

最近的一项研究发现，中药是一种强大的细胞凋亡激活剂和免疫调节剂，可以抑制肿瘤的生长 ^[2] 。此外，草药已成为中国抗癌的一种途径。在放疗或化疗后，大量的癌症患者倾向于通过口服或注射的方式转向中医治疗 ^[3] 。事实上，随着临床实践对癌症治疗认识的不断深入，中医在缓解化疗、放疗和手术引起的疼痛、呕吐、腹泻和全血细胞减少等不适方面证明了自己的疗效。此外，中医药在提高治疗效果、减少不良反应和提高生存优势方面发挥着关键作用。

肺癌——一个全球性的健康问题

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因之一。在全球范围内，每年约有180万肺癌新发病例，其中有超过160万人因此死亡 ^[4] 。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的75%～80%，这种类型通常表现在晚期，这使得它很难处理。因此，NSCLC的主要和标准治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗 ^[5] 。不单单是化疗和放疗等治疗方法，疾病本身以及疾病的持续时间也严重降低了患者的生活质量。在过去的十年中，靶向治疗为NSCLC的治疗带来了一定的效果。然而，所有常用药物都遵循单一用药的原则，进而逐渐导致患者出现获得性耐药。

计算机模拟药理学研究对于植物源治疗的意义

网络药理学将药理学、计算机分析技术和系统生物学相结合，以更高效地探索中药成分、疾病、活性成分和靶基因等之间的复杂关系 ^[6] 。因此，网络药理学作为一个基于系统生物学理论的新兴领域，涵盖了对生物系统的网络分析。它涉及选择特定的信号节点（Nodes）来设计多靶点药物分子，这可以预测多种疾病中药物作用的分子机制 ^[7] 。

对网络药理学的认识，可能为以中药为代表的补充替代医学的新型治疗策略的发展铺平道路。

结果分析

Li 等 ^[8] 发表了一篇题为Network pharmacology study of Citrus reticulata and Pinellia ternata in the treatment of non-small cell lung cancer（《陈皮和半夏治疗非小细胞肺癌的网络药理学研究》）的文章，基于网络药理学分析评估了陈皮（citrus reticulata）和半夏（pinellia ternata）在治疗NSCLC中的潜在机制。

陈皮和半夏常用于中草药治疗，主要与呼吸系统疾病的临床治疗相关。然而，已有研究报道，这两类植物中的某些植物化学成分，如芹菜素，具有潜在的抗肿瘤作用 ^[9,10] 。值得强调的是，关于植物化合物抗肿瘤活性的大量研究报告，为推动食用水果和蔬菜以预防肿瘤进展提供了依据。然而，这些化合物的化疗效果及其作用机制尚未得到完全阐明。目前主要报道的植物化合物的分子靶点包括Ras/Raf/MEK/ERK和Akt/mTOR通路，以及抑癌蛋白p53基因（TP53）表达的变化 ^[11] ，与Li等 ^[8] 提出的一些靶点相一致。

基于网络药理学研究，Li等 ^[8] 得出结论认为，陈皮和半夏在治疗NSCLC中的主要活性成分包括柚皮苷、黄芩素、黄芩苷、β-谷甾醇和松树皮素等。关于这些结论，需注意作者将β-谷甾醇化合物命名为黄芩苷-β-谷甾醇，且提到可以用网络中度参数来明确前10名高连接度节点化合物。

作者指出，这些化合物是陈皮和半夏在NSCLC治疗中的主要活性成分，他们还得出结论，这些成分在NSCLC中的作用机制可能与雌激素受体1（ESR1）、细胞癌基因（Fos）、核受体共激活因子3（NCOA3）、TP53和丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）密切相关。此外，可能涉及白介素-17（IL-17）信号通路调控、癌症中的微小RNA、内分泌抵抗、抗原加工与呈递及其他信号通路。

我们对Li等 ^[8] 的研究表示肯定，因为它代表了一种良好的预测分析结果，能够提出潜在的作用机制并为未来的测试验证提供方向。因此，基于他们的结果和文献数据 ^[12-15] ，我们建议可以将陈皮和半夏作为NSCLC的一种补充治疗，作为雌激素受体（ER）调节剂使用。

ESR1是陈皮和半夏的潜在靶点之一，它编码了一种ER，该受体调节激素和DNA结合及转录激活。此外，ESR1与子宫内膜癌和乳腺癌、骨质疏松症有关，其mRNA的过度表达与NSCLC的预后相关 ^[7] 。因此，ESR1被视为乳腺癌治疗中具有重要临床预测价值的生物标志物，Atmaca等 ^[16] 也提出了它在肺癌中的类似潜在作用。此外，Atmaca在2020年的后续研究中证明，通过qPCR评估ESR1 mRNA是检测ESR1表达以评估转移性NSCLC预后的可行方法 ^[7] 。Gao等 ^[12] 也提出，尽管ER在NSCLC中起重要作用，但其具体影响仍存在争议，需进一步研究。一个新的观点是，ER可能通过复杂的分子信号网络而非单一靶点影响NSCLC的进展。例如，配体结合的ER作为核转录因子调控细胞增殖和分化控制基因的表达，但也有证据表明存在独立于配体功能的ER。陈皮和半夏可能参与了依赖配体或非依赖配体的ER信号通路。陈皮和半夏显示出与Wang等 ^[7] 关于山慈菇的研究结果相似，表明中医药治疗NSCLC涉及许多结合蛋白，并通过内分泌信号通路作用于主要靶点，包括ESR1。此外，Chen等 ^[17] 证明，ESR1磷酸化后可以直接结合Fos家族成员的启动子。c-Fos与原癌基因Jun家族的转录因子成员（c-Jun）形成异二聚体，产生活化蛋白-1（AP-1），参与细胞增殖、侵袭、分化 ^[18] 和炎症 ^[19] 。此外，Güller等 ^[20] 报告称，c-Fos可能通过在核调控器内稳定细胞周期蛋白D1，促进肝癌的发生。

研究还报告了从陈皮中提取的黄酮类化合物对c-Fos信号的下调作用 ^[ ^21] 、半夏中的植物化学成分对ERs的调节作用 ^[22] ，以及各种植物化学成分对炎症介质如AP-1和MAPKs等产生的影响 ^[19] 。

此外，ER属于核受体（NRs）家族成员，可以通过核受体共调节因子（NCO）在配体依赖性方式下进行调节，从而招募表观基因组修饰酶或染色质重塑因子。NCO可根据其最初识别出的基因转录激活或抑制能力，分别分类为核受体共激活因子（NCOAs）和共抑制因子。这些共调节因子在调节核受体反应中发挥多种功能，而这些相互作用的功能多样性正在成为一个日益重要的研究领域 ^[23] 。在NCOAs中，NCOA3是陈皮和半夏的潜在靶点之一，因其已被证明在多种肿瘤中可以作为一种癌基因发挥作用，并且在维持多能性方面至关重要 ^[25] ，因此成为新型癌症治疗的一个有吸引力的靶点。ERs还被定义为配体诱导的转录因子，调节许多参与细胞分裂和某些癌症进展的靶基因。综合来看，由ERs介导的转录是一个在多个不同层面上受到调控的复杂过程。配体、受体、DNA序列、辅因子、染色质环境和翻译后修饰之间的相互作用最终导致ERs对转录的调控。

尽管Li等 ^[8] 没有提到潜在活性化合物的活性程度，作者仍提出柚皮苷是生物活性最强的化合物之一。这与最近的一项研究 ^[14] 一致，该研究表明，从陈皮中分离出的柚皮苷可能通过雌激素信号调节在乳腺癌中具有抗肿瘤潜力。

因此，基于Li等 ^[8] 的研究和前述文献，陈皮和半夏可能通过抑制细胞增殖，对NSCLC的治疗有益。可以由此提出，陈皮和半夏对NSCLC细胞增殖的作用机制之一可能与KEGG癌症通路中涉及的癌症通路（https://www.genome.jp/pathway/hsa05200）中的ERs相关（图1）。

图1 陈皮和半夏对NSCLC的作用机制

综上所述，陈皮和半夏诱导的NSCLC生长抑制机制的模型可能涉及通过调节ESR1-共抑制因子（NCOA3）复合体，通过c-Fos转录因子控制细胞周期。

总之，通过调节ERs来发挥药用植物中植物化合物在肺细胞中的抗增殖作用，是一种有前景的作用机制，这可能为寻找新的治疗靶点提供科学依据。

参考文献

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1. Yang J, Zhu X, Yuan P, et al. Efffcacy of traditional Chinese Medicine combined with chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of randomized clinical trials. Support Care Cancer 2020;28:3571-9.

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3. Liu J, Li X, Liu J, et al. Traditional Chinese medicine in cancer care: a review of case reports published in Chinese literature. Forsch Komplementmed 2011;18:257-63.

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8. Li C, Lu H, Jiang X, et al. Network pharmacology study of Citrus reticulata and Pinellia ternata in the treatment of non-small cell lung cancer. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2022;67:10-7.

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：靳小汉

靳小汉，现就读于四川大学华西临床医学院临床医学（八年制）专业，致力于胸外科相关疾病基础和临床研究，现发表SCI论文1篇，在校期间获得校级综合二等奖学金、优秀学生干部等奖励和荣誉。

审校者：田东

田东，胸外科双博士，The University of Tokyo(东京大学，日本)肺外科博士(国家公派)和四川大学食管外科博士，副主任医师及实验室PI，“天府峨眉计划"青年人才，华西医院临床科研两栖型引进人才。美国UTMC和加拿大多伦多总院访问学者，日本京都大学助理研究员，东京大学高级临床医生。国际心肺移植协会会员，中华医学会肺移植专委会委员，省医促会胸外科分会常委兼秘书。 J Thorac Dis 、《中华肿瘤杂志》《器官移植》编委。美国胸外科协会Graham Fellowship西南地区首位获得者。CSCO"35 under 35"全国优秀青年肿瘤医生。承担国自然面上项目1项，省部级科研课题多项;以第一或者通讯作者发表论文90余篇(包括 Lancet GEH，STTT，JAMA Surg，JHLT，JTCVS 等)。负责国家专利10项，主(参)编(译)专著10余部(含主编“十四五"国家重大出版工程-《临床肺移植》)。中国首位受邀在国际心肺移植年会作专题演讲专家；创建“经皮天平拉钩剑突下单孔VATS前纵隔肿物手术"；创建“肺结节体表穿刺置管定位技术"；西部地区率先开展"经乳晕切口肺结节手术"。

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