清华大学刘强和郑州大学蓝宇Nature：阴离子锰氢催化剂实现微小差异烷基的手性识别

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-12 16:43

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近日， 清华大学刘强课题组和郑州大学蓝宇课题组 合作在《自然》（ Nature ）上发表了一篇题为“微小差异烷基取代酮亚胺化合物的不对称氢化（Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups）”的研究成果。研究团队设计并构建一类具有精细可调限域结构的阴离子型锰氢催化活性中间体，在酮亚胺化合物的不对称氢化反应中成功实现了对微小差异烷基取代基之间的精准手性识别。

不对称催化是合成手性化合物的最直接且高效的方法，其核心在于使用高效的手性催化剂对底物的前手性面或前手性中心进行精准的手性识别。其中，不饱和双键的不对称加成反应是应用最为广泛的不对称催化反应之一。尽管该领域在过去几十年中已取得显著进展，但对微小差异的取代基团进行精确的手性识别仍然是一个重大挑战。

刘强课题组长期致力于开发高活性、高选择性的丰产金属氢催化体系及其合成应用。近年来，他们发展了基于抗衡离子协同效应的阴离子金属氢中间体催化转化新模式，展现出优异的反应活性和立体选择性。他们首次分离并表征了具有催化活性的胺基阴离子金属氢中间体，并发现此类新型中间体在惰性底物的催化氢化反应中具有明显优于传统中性金属氢中间体的反应活性（ Nat. Chem. 2022 , 14 , 1233）。在此前期工作基础上，并受到自然界中酶的精细限域结构及其与反应物之间多重次级相互作用的启发，最近他们设计了一类结构明确的手性丰产金属锰催化剂。通过以下两种方式显著提升了催化剂的反应活性和手性识别能力（图1c）：

1. 通过构建阴离子锰氢催化活性中间体，增强了其与底物之间的氢键和配位双重非共价相互作用，从而利用σ-和π-协同活化模式有效增强了底物的亲电性和催化剂的手性诱导能力；另外，阴离子配体增强了锰氢中间体的负氢亲核性和富电子性，有效避免富电子烯胺中间体氢化的途径。

2. 通过手性配体、金属阳离子及其溶剂化壳层的模块化组装，构建了构型和尺寸精细可调的限域手性反应空间，有效提升了催化剂的手性识别能力（图1d）。

利用此催化体系，研究团队实现了微小差异烷基取代酮亚胺化合物的高效、高选择性不对称氢化反应。通过精细调节限域反应位点的构建模块，可以实现对于甲基与乙基、乙基和正丙基以及正丙基和正戊基等一系列微小差异烷基取代基之间的精准手性识别。催化剂的转换数可达十万以上，代表了目前丰产金属催化不对称氢化反应的最高水平。

图1. 研究背景及催化剂设计。（来源： Nature ）

在对反应参数（如 N- 保护基、溶剂和温度）进行初步优化后，作者选取双烷基取代酮亚胺 1a （ Z / E 异构体的混合物，比例为1:1）作为模型底物，对手性锰催化剂进行了系统考察（图2a）。研究结果表明，配体的4,5-二芳基取代咪唑结构对反应的对映选择性有显著影响，其中使用邻溴苯基取代的催化剂可获得高达95%的产率和91%的ee值。在控制实验中，添加8 mol%的15-冠-5对反应体系中的钠离子进行络合会大幅度降低反应的对映选择性（46% ee）。用KHMDS作为碱代替优化条件中所使用的NaHMDS会导致产物 2a 的ee值降低到58%。此外，作者发现溶剂的改变对反应的对映选择性同样具有明显的影响（图2b）。以上实验表明手性配体关键结构片段、抗衡金属阳离子和溶剂分子协同构建了一个结构精细的限域手性反应空间，从而实现了高对映选择性的双烷基亚胺不对称氢化反应。

图2. 反应参数优化和控制实验。（来源： Nature ）

作者通过DFT计算研究该催化体系的立体选择性调控机制，以阐明反应对映选择性的来源。如图3a所示，作者计算了 E / Z 两种底物与催化剂的四种配位形式。在过渡态 Z-S-TS ₄ 和 E-R-TS ₆ 中，底物通过与金属阳离子形成稳定的N,O螯合配位，并且与配体的N-H基团形成氢键作用，有效地稳定了过渡态结构。而在 E-S-TS ₈ 和 Z-R-TS ₉ 中，底物与金属离子的阳离子-π相互作用较弱，导致这两种过渡态的能量显著增加。因此， Z-S-TS ₄ 和 E-R-TS ₆ 是生成S构型产物和R构型产物的两个优势过渡态，二者活化能能量差为2.2 kcal/mol。范德华表面图分析显示，在 Z-S-TS ₄ 中，体积较小的乙基更契合限域反应位点的空间结构，促使（ S ）构型产物的形成。而在过渡态 E-R-TS ₆ 中，正丁基的体积超出了限域反应位点的容纳范围，与催化剂之间产生较强的位阻排斥相互作用（图3b）。此外，底物 E / Z 异构体之间的快速异构化促使立体汇聚式反应的发生，从而通过上述手性诱导模型以高产量和高对映选择性获得S构型产物。在钾离子参与的反应过渡态中也可发现类似的手性控制模型，但生成两种立体异构体的活化能差仅为1.3 kcal/mol，此结果与实验获得的58% ee值是相吻合的（图2b）。这是由于与钠离子相比，具有更大离子半径的钾离子参与构建的限域反应位点体积增大，导致催化剂对于乙基和丁基之间的手性识别能力下降（图3c）。此外，当使用苯基取代的 Mn-1 或2-萘基取代的 Mn-17 作为催化剂时，生成两种异构体所经历的过渡态能量更为接近，与实验所观察到的对映选择性下降结果一致，进一步验证了所提出手性诱导模型的合理性（图3d）。

为了明确阴离子锰氢中间体的生成途径，作者进行了锰配合物当量反应研究。 Mn-17 与2.0当量的叔丁醇钾反应可以定量生成相应的阴离子胺基锰配合物 Mn-17b 。随后， Mn-17b 解离一分子CO配体，并与氢气反应生成具有催化活性的阴离子锰氢中间体 Mn-17d （图3e）。此外，氘代实验排除了经由烯胺中间体氢化的反应途径（图3f）。

图3. DFT计算和机理实验（Ar为2-溴苯基）。（来源： Nature ）

为了验证在催化反应中是否会进一步形成双阴离子锰氢中间体，作者通过DFT计算研究发现， ^t BuOK或NaHMDS的碱性可使阴离子锰氢中间体 fac - Int4 中的N-H基团进一步去质子化，形成双阴离子锰氢物种 fac - Int5 （图4）。然而， fac - Int5 与底物 1a 之间的负氢转移能垒更高，这使得 fac - Int5 成为热力学稳定的催化循环外物种。基于上述的机理研究，作者提出了该反应可能的机理(图5)。

图4. 势能面对比（Ar为2-溴苯基）。（来源： Nature ）

图5. 催化循环。（来源： Nature ）

底物范围的系统研究表明该方法具有广泛的适用性，可实现各类烷基取代酮亚胺的高对映选择性氢化反应。与此同时，该反应还具有良好的官能团兼容性（图6和7）。

图6. 底物拓展表一。（来源： Nature ）

图7. 底物拓展表二。（来源： Nature ）

为了验证反应的实用性，作者以110 mmol 1as 为底物，使用9 ppm载量的催化剂进行了放大规模实验（图8）。反应在48小时内以98%的产率、91% ee值完成转化，催化剂的转换数达到十万以上，达到了目前丰产金属催化不对称氢化反应的最高水平。随后，作者利用上述实验得到的氢化产物，通过脱保护进一步转化为相应的手性伯胺产物，进而以此为关键中间体高效合成平喘药物福莫特罗。另外，利用得到的手性胺产物 2aq ，经过脱保护、与芳基甲酸的缩合、酰胺的还原以及脱甲氧基保护四步转化可以完成治疗心力衰竭药物分子左多巴酚丁胺的不对称合成。利用环己基和苄氧甲基取代的手性胺产物 2ab ，通过脱保护、与烟酸衍生物缩合两步反应即可高效制备酪氨酸激酶抑制剂。

图8. 合成应用。（来源： Nature ）

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