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Cancer Discovery | 鉴定引起高危神经母细胞瘤复发的“元凶”细胞

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-08-19 08:06

正文

撰文 | Qi

高危神经母细胞瘤的复发率高达40~60%，尽管人们已提出多种可能的化疗耐药机制，但尚未转化至临床上应用于预防复发，且尚未确定导致复发的“源头”细胞。部分原因在于之前的技术难以精准检测到治疗后患者体内残留的恶性细胞，因此，若能识别和表征此类细胞，就能为复发神经母细胞瘤的治疗干预提供更有用的信息。

近日，来自美国费城儿童医院的John M. Maris团队等在Cancer Discovery杂志上合作发表了一篇题为Identification and characterization of chemotherapy resistant high-risk neuroblastoma persister cells 的文章，他们利用snRNA-seq和全基因组测序从20名接受化疗的高危神经母细胞瘤患者手术样本中鉴定并表征治疗后体内残留的恶性细胞及介导其化疗逃逸的关键信号通路，并提出抑制这些途径及其下游效应子可能消除这群细胞并防止复发。

为了鉴定化疗后残留的神经母细胞瘤细胞，他们利用snRNA-seq对20名接受化疗的高危神经母细胞瘤患者手术样本进行分析，首先发现化疗后施万细胞和炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAF）数量/相对频率（iCAF与所有7簇CAF相比）显著增加，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）构成了最丰富的免疫细胞亚群，即化疗能重塑神经母细胞瘤的细胞组成。随后，他们关注于化疗后残留的恶性细胞并基于共有的转录程序和全基因组测序结果确定其存活机制，发现很大一部分细胞的特征是MYC(N)活性受到抑制，而MYC(N) 的活性抑制已在发育和癌症的背景下被认是细胞响应应激的手段【1】，于是该团队进一步研究了从诊断到复发过程中MYC(N)的活性动态，他们从一名具有高危特征且局部复发的神经母细胞瘤换着中获得来自三个时间点（诊断、根治性手术和复发）的样本，观察到诊断时MYC(N)活性较高，术后下降，而复发时活性再度增加。

接下来，该团队重点关注在残留细胞中被激活而非被抑制的转录程序，发现各神经母细胞瘤细胞的基础NF-κB活性与化疗耐药之间存在高度相关性，若用CRISPR-Cas9敲除RelA (p65)则导致化疗后细胞活力显著下降，支持NF-κB激活与化疗耐药间的联系。除了在治疗之前就存在的NF-κB/Stemness亚型（组成型NF-κB激活），他们还发现一种可能通过响应化疗而激活的NF-κB/Stress亚型。为确定这类细胞中NF-κB信号传导的潜在激活剂，他们使用化疗药物处理细胞，发现化疗后NF-κB活性显著增加，若与IKKβ抑制剂ML120B联用则能增加对这类细胞的杀伤，支持NF-κB激活对残留癌细胞的促生存作用。

综上，这项工作表明高危神经母细胞瘤化疗后残留细胞具有共同的化疗逃逸机制，包括MYCN活性抑制和NF-κB信号传导的激活，这一发现为开发预防肿瘤复发的新的治疗策略提供了思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0046

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（*排名不分先后）