案例
患者男性，27岁，2016年10月起出现腰骶部疼痛，伴双下肢麻木，脊髓MRI提示腰骶部占位性病变。2016年12月16日在外院全麻下接受“后路腰1-2髓内肿瘤切除+椎管扩大减压形成术”，术后病理提示：腰1-2椎管内“高级别胶质瘤”，免疫组化：GFAP（+），Ki67 30%，P53（个别细胞阳性），CD34（血管阳性），EGFR（-)，MGMT（+），TopoII(少数细胞阳性），IDH1（-）。
术后患者恢复可，未及时接受放化疗。2017年2月17日复查脊髓MRI提示：腰1-腰3水平脊髓膨大，见团块状软组织肿块影，提示肿瘤复发可能。头颅增强MRI未及明显肿瘤转移征象。因此为行放化疗收入我科，于我院行病理会诊诊断为：间变型室管膜瘤，WHO III级。免疫组化：GFAP（+），Ki67 30%，P53（5%+），Vimentin（+），IDH1 R132H（-），EMA（-），S-100（+）。
思考1：该患者两次病理诊断不一致，怎么办？
我国2014版中国脑胶质瘤分子诊疗指南指出，有充分的证据表明，组织特征相同或相似的胶质瘤可有不同的分子遗传学背景，导致WHO分级相同的个体间的预后存在较大差异。
2016版WHO分类是一次革命性更新，首次引入分子遗传学特征的检测，建立了联合组织学表型和基因表型的新的诊断标准格式，提出当组织学和分子特征出现不一致时，基因型对于诊断的价值胜过组织学，首次将分子特征纳入脑肿瘤诊断。至此，脑肿瘤的诊断不仅应根据肿瘤的发生部位、细胞形态、排列方式、分化特征、免疫表型和超微结构等进行组织学诊断，还应进行分子生物标记的检测，给出基因表型的检测结果。
因此，该患者目前仅有组织学和免疫表型的数据，还需要补充基因检测数据，以进一步明确病理类型。
思考2：脑肿瘤的基因检测如何进行？
2016版WHO分类建议根据IDH、1p/19q、ATRX和P53突变对弥漫性胶质瘤进行分级。异柠檬酸脱氢酶（IDH1）R132H位点突变出现于80%以上的低级别胶质瘤，包括星形胶质瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤，目前将该位点作为胶质瘤分型诊断的重要依据。染色体1p/19q共缺失与II、III级少突胶质细胞瘤高度相关，少见于星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，故目前将其作为少突胶质细胞瘤诊断的必要条件。α地中海贫血/智力缺陷综合征X染色体连锁基因（ATRX）突变主要见于WHO II和III级弥漫性星形细胞瘤和WHO IV级继发性胶质母细胞瘤中，对于鉴别毛细胞型和弥漫性星形细胞瘤有重要价值。基于IDH、ATRX和1p/19q，可将大部分胶质瘤分成各个独立亚型。
目前现有的WHO标准对室管膜瘤分级还存在困难，在2016版WHO分类中，室管膜瘤亚型被重新定义，并增加了根据基因特征定义的一个亚型“室管膜瘤，RELA融合基因阳性”。
同时，美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和我国的脑肿瘤相关指南都充分肯定了分子生物学标志物对于脑肿瘤治疗、预后判断的价值。如MGMT是一种DNA修复酶，对于高级别胶质瘤进行该因子的检测有助于判定其对烷化剂的敏感性。MGMT启动子甲基化患者倾向于在替莫唑胺治疗中获益，对DNA烷化剂的耐药率低，生存期可能更长。1p/19q 缺失预示少突胶质瘤细胞瘤患者生存期较长，对放化疗敏感，IDH突变对于低级别胶质瘤有很好的预测预后的价值。
因此，该患者的基因检测不仅应涵盖诊断所需的基因，还应包括后续治疗和预后预测相关的基因检测内容。
医生将患者的组织标本送交基因检测。脑肿瘤分子检测报告结果显示：MGMT启动子无甲基化；1p染色体杂合性完整；19q染色体杂合性缺失；IDH1基因 R132H、IDH2基因 R172K位点、TERT基因 C228T和C250T位点、以及BRAF基因 V600E位点突变均为阴性。
鉴于上述检测覆盖的基因不多，医生再次选择了全面509基因检测，结果显示，检出6个基因的6个变异，分别为H3F3A、PTPN11，ATRX，FGFR1和RET5个基因的错义或移码突变，以及NOTCH4的基因扩增。其中H3F3A的错义突变被WHO中枢神经系统肿瘤分类2016用于弥漫性中线胶质瘤的分子分型，ATRX的移码突变会影响蛋白的功能，常见于WHO II/III级的星形细胞瘤或继发胶质母细胞瘤。其他变异或未被COSMIC癌症体细胞突变数据库收录，或对蛋白功能的影响尚未明确。
至此，根据总体的基因型特征及恶性生物学行为，该病例诊断更倾向为高级别胶质瘤。
患者于2017年2月23日（基因检测结果未出）开始行术后辅助放疗，并予以替莫唑胺140mg同步化疗。2017年4月2日治疗结束复查颅脑+全脊髓MRI见腰1-腰3水平脊髓占位，较前略减小，强化程度较前减轻；左侧侧脑室后角可见异常信号影，增强扫描强化明显，不排除转移可能。建议患者行全脑及其余脊髓段放疗，经与家属沟通后，目前暂口服阿帕替尼抗血管治疗，如病情进展再考虑行放射治疗。
