外泌体：恢复年轻肌肤背后的神秘成分

细胞外囊泡（ Extracellular vesicles, EVs ）是细胞分泌的双层脂质结构小泡， 在各种细胞及组织之间起着物质传递、信息沟通的作用 ，其各亚群主要以直径大小区分。 外泌体 （ 约20～200nm ） 是EVs中的一个亚群，包含了蛋白质、脂质、多糖及RNA等物质 ：蛋白质主要包括骨架蛋白、膜相关连蛋白、四分子交联体家族的CD9、CD63，MHC类分子及热休克蛋白和脂质相关蛋白。脂质主要包括神经酰胺，胆固醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂，多糖主要是甘露糖。RNA主要包括了mRNA、miRNA和ncRNA等。不同的外泌体在成分上有细微的差别，体现了细胞对外泌体形成控制的精密 [1] 。 外泌体可被绝大多数细胞分泌或胞吞，且存在于几乎所有体液之中 ，包括血液、尿液、唾液、乳汁、脑脊液、羊水、腹水、汗液以及月经血。

目前，大家对外泌体的认识主要是干细胞来源的外泌体在对心血管、肝脏以及神经等多器官、系统的再生修复方面 [2] ，这显示了干细胞来源外泌体在抗衰老方面的潜力。

同时，又有研究表明 [3] ，衰老成纤维细胞（ HDFs ）表达的外泌体增加了4倍，而HDFs分泌弹力蛋白、胶原蛋白等物质， 在维持皮肤的弹性及水分中发挥重要作用 —这提示了衰老细胞来源的外泌体在皮肤衰老过程中可能的作用。

本文将不同来源的外泌体与皮肤衰老的关系做一综述，并将通过外泌体的转化应用研究来展望其在皮肤老化治疗中的潜力。目前，由于外泌体鉴定技术的限制以及定义直径尚未统一，部分文献仍以EVs通称，但其实验所验证的功能与其他文献中外泌体功能有重合。

有研究用人类多能干细胞外泌体（ IPSCS-EXO ）分别来处理UVB照射后及体外传代30代以上的HDFs，结果发现IPSCS-EXO在正常条件下可以促进两种HDFs的增殖和迁移，提高两者I型胶原的表达；并显著降低后者衰老相关-半乳糖苷酶（ SA-BETA-GAL ）和金属蛋白酶( MMP-1/3 )的表达水平，而SA-BETA-GAL的高表达一直是自然衰老的标志，MMP也是细胞衰老过程中高表达的重要酶物质。IPSCS-EXO( 诱导多能干细胞来源的外泌体 )预处理结果则是抑制UVB辐照引起的损伤和MMP-1/3过表达 [4] 。

另一项研究与其结果相似，互相印证：人脂肪源性干细胞EVs不仅增强了UVB辐照后HDFs的迁移能力，还可显著抑制UVB照射诱导的MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的过表达， 增强Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原和Ⅴ型胶原及弹性蛋白的表达 。

在其预处理的HDFs中，UVB照射后组织金属蛋白酶抑制剂( TIMP )-1和转化生长因子( TGF )-beta1的表达显著增加，而这两种物质是参与MMP抑制和细胞外基质合成的重要因子 [5] 。 以上两项实验体现了干细胞外泌体改善光老化的积极作用 。

HASC （ 人脂肪源性干细胞 ） 分泌EV （ 外泌体 ） 的特性 ( a ） 治疗UVB引起的皮肤老化(b)

此外，在人类脂肪组织来源的间充质干细胞外泌体( ASC-EXOSOMES )与特应性皮炎（ AD ）的研究中， 外泌体还被发现可以通过皮下注射的形式刺激神经酰胺的合成 [6] 。神经酰胺是增加皮肤角质层水合度，维持皮肤屏障、抗衰老及美白等方面的重要物质，也是如今抗衰老的热门成分。

皮肤组织存在少量的成体干细胞—具有多向分化潜能，是维持皮肤年轻态的储备力量 [7] ，其衰竭是皮肤衰老的重要原因之一。有学者发现高度纯化的IPSCS-EXO用于培养活性氧( ROS )水平升高的衰老间充质干细胞（ MSCs ）时，MSCs的ROS水平可降低，衰老表型减轻。

因此， 来自人类干细胞的外泌体可以缓解干细胞在培养中的老化 [8] 。另一项研究也发现了 胚胎干细胞EVs在体外能显著恢复衰老的MSCs活力 [9]。这些实验结果可以从一定程度上预示干细胞外泌体对衰老皮肤成体干细胞的积极作用。