▲扫码报名
凝血因子XII（FXII）和凝血因子XI可能是近年来血栓领域非常有希望的抗血栓靶点，因为现行抗血栓药物常常存在许多过度出血风险，而这两个靶点的早期临床前研究发现，这些靶点的抑制剂不仅可以降低动物血栓发病率，还能避免过度出血。
而近期，来自中国医学科学院阜外医院王淼团队发现，采用凝血因子XII抗体不仅仅可以减少血栓，同时还能减轻患者炎症。
当病情危急的血栓患者进入ICU后，临床实践中可能会使用“终极武器”体外膜氧合（ECMO），为患者提供人工肺和心脏，为患者争取宝贵的时间。
但是在这个过程中，因为血液成分与人工表面的接触激活和体外膜肺氧合回路中的剪切应力可能导致炎症反应。患者常常会不可避免地出现多器官炎症，这种全身炎症是体外膜肺氧合患者多器官衰竭和高死亡率的主要原因（30-70%），其中绝大部分患者都发生了全身性炎症的情况。
因此，此次研究可能对病情危急的患者和炎症治疗产生潜在临床意义。相关成果发表于Nature子刊Nature Communications上。
FXII是内源性凝血途径中的一个关键启动因子。当血管受损时，FXII通过与带负电荷的表面（如胶原蛋白、内皮下组织等）接触而被激活为FXIIa。FXIIa进而激活FXI，启动一系列的凝血反应，最终导致纤维蛋白凝块的形成，从而止血。但是在一些情况下，FXII过度激活可能导致血栓性疾病的发生。
除了其在血栓形成中的功能外，FXII在此前已被证明在炎症反应中起作用。这就和一种罕见病直接相关，例如，富含脯氨酸的区域（PRR）内第309位苏氨酸的错义突变会导致该位点的糖基化丧失，并增加FXII的表面介导自动激活的敏感性。这种FXII功能获得性突变与血浆前激肽释放酶（BK）的过度产生有关，而BK作为知名的致痛物质从功能上来说又会舒张血管，过度BK释放就会产生血管水肿，这种罕见病就称为FXII突变的遗传性血管性水肿（FXII-HAE）。
与之产生联动的倒是C1-酯酶抑制剂（C1-INH）缺乏型遗传性血管性水肿，C1-酯酶抑制剂是缓激肽的抑制剂，正常人体内能够抑制缓激肽过度产生，然而C1-INH缺乏型患者中，缓激肽无法被抑制，导致过度产生，因此一种治疗方法就是寻求抑制上游的FXII。目前CSL公司已经将FXII抗体garadacimab用于这种疾病，目前处于III期临床，未来有很大概率上市。
而除了肝细胞外，中性粒细胞也表达FXII。中性粒细胞源性FXII的缺失通过抑制uPAR-Akt2信号通路促进伤口愈合。此外，FXII通过调节树突状细胞在神经炎症期间加剧CD4+ T效应细胞反应。不过除了这些效应之外的炎症反应在此前并没有得到很好的研究。
而在这里，研究人员利用体外膜肺氧合的鼠模型对FXⅡ作用进行体内和体外研究，他们使用的是来自羊驼的FXII单域抗体Nb-Fc，他们发现采用Nb-Fc治疗和FXII缺失都显著抑制了TNF-α（促炎细胞因子）的释放。FXII阻断后，嗜中性粒细胞对微血管内皮的粘附也减少。
这一机制和常用抗凝血药物肝素具有显著差异，肝素虽然是凝血酶、FX和FXI等多凝血因子大的抑制剂，但却会以电荷依赖的方式激活FXII，而FXII激活就有可能导致炎症。
研究人员在肝素基础上施用的Nb-Fc的观察到的抗炎功效可能反映了对体外膜肺氧合氧合器和管道上的FXII活化的抑制以及对肝素介导的FXII活化的抑制。
这也表明这类抗体可能展现出优于肝素的潜力。
在免疫复合物介导的局部血管炎和ANCA相关/抗GBM依赖性血管炎的小鼠模型中也揭示了FXII在炎症中的作用（如下图所示），其不涉及人工表面接触激活。FXII抑制或其基因缺失减轻了免疫诱导的局部血管炎，并改善了ANCA相关的系统性血管炎。这与FXII抑制后体内和体外中性粒细胞迁移受损一致
另外，研究人员对FXII缺陷型小鼠进行了研究，他们发现，FXII基因缺陷通过细胞内Akt2-αMβ2整合素信号通路损害中性粒细胞迁移，这种作用可归因于中性粒细胞表达的酶原FXII。
在人样本中的研究似乎进一步证实了这一观点。研究人员猜测，细胞外截留的Nb-Fc可阻断FXII介导的中性粒细胞迁移，从而抑制血管炎症。FXIIa依赖的缓激肽形成也可能促进血管炎的病理过程。
