导语：
淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）是由LAG-3基因编码的蛋白质/免疫检查点受体。它是免疫球蛋白家族中一个重要的负性共刺激分子，
表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞。
LAG-3的主要配体是MHC II类分子，与MHC复合物结合后，能够负性调节T细胞的增殖、活化和动态平衡，具有维持内环境稳定和参与免疫调节的功能，与肿瘤的发生发展密切相关。本期芒果君给大家带来了LAG-3与PD-1单抗的联合治疗研究。
本期关键词：
LAG-3
、PD-1、
IFNγ
LAG-3蛋白是一种通过调节T细胞活化、扩增和应答来维持
机体
免疫耐受
状态
的抑制性受体。LAG-3
在抑制
T细胞活性
方面的能力，被认为
超出PD-1
/PD-L1这一信号通路，是造成
肿瘤免疫逃逸
机制之一
。BI 754111是一个
人源化的lg G4型抗体，与
LAG-3有高亲和力
结合，从而
阻碍LAG-3和MHC II的结合
，进而解除T细胞的活化抑制信号。
BI 754111的功能验证是通过结合、阻碍和细胞功能的分析流程完成的；安全性分析是在短尾猴中进行的。BI 754111不具有鼠源交叉活性，因此用代替性的鼠源LAG-3抗体在小鼠体内进行活性研究。在体外，BI 754111
激活
耗竭性人类T细胞来产生细胞因子
的能力
，是通过拥有抗原特异性记忆T细胞的自体分析系统完成的。其中该抗原特异性记忆T细胞，是通过抗原脉冲的树突状细胞与高剂量BI 754111或者BI 754091共培养得到的。在这样的
实验环境
下，大部分的T细胞共表达
抑制性蛋白
PD-1和LAG-3。最后取培养液上清，分析
T细胞分泌
IFNγ
水平来
评价T细胞活性
强弱
。
BI 754111单一治疗
，
IFNγ分泌
水平与对照组相比，
提高
了
1.8倍
；
BI 754091单一治疗
，IFNγ分泌水平与对照组相比，
提高
了
6.9倍。BI 754111和BI 754091的协同治疗
，
IFNγ的分泌
水平
提高了13.2倍。MC-38带瘤小鼠（该小鼠的PD-1胞外
区
为人源
化
蛋白）用于评价
BI
754111和BI 754091联合治疗在体内
激活T细胞
活性
的能力
。抗鼠源LAG-3和BI905725的抗体单一或联合治疗试验剂量为10mg/kg 3-4天一次。单一鼠源LAG-3 mAb治疗没有发现抗肿瘤效果，而抗PD-1治疗结果显示100%的中位TGI，10个肿瘤中出现了4个完全缓解(4/10)。PD-1抗体+LAG-3抗体的联合治疗结果显示103%的中位TGI和
两例
完全缓解（8/10）.BI754111结合短尾猴LAG-3的亲和力与人源LAG-3类似，因此
可以
在该物种中
对该药物
进行了药代动力学和毒理学评价试验。结果显示
，
反复高剂量的BI754111治疗
短尾猴均
具有很好的耐受性，并且没有发现免疫相关的副作用。
该实验中
PD-1抗体和LAG-3抗体的联合具有较好的协同治疗作用
，根据本研究结果开展的联合治疗临床试验正在进行。（
临床
试验编号NCT03156114）
点评
免疫治疗的适用人群越来越广，联合治疗试验研究不断增加，免疫联合放化疗、免疫联合靶向治疗、免疫联合免疫治疗等，两种免疫检查点抑制剂联合治疗（如CTLA-4单抗联合PD-1单抗）往往因作用于免疫循环系统的不同步骤，而产生较好的协同作用。
参考原文：
Characterization of the LAG-3 targeting antibody BI 754111 in monotherapy and in combination with the anti-PD-1 antibody BI 754091
下期预告
：纳武单抗在HIV感染的退伍老兵中有效性和安全性研究
转发至朋友圈并将邮箱发小编 送2018AACR原文400篇！
