2018AACR专题丨LAG-3 靶向抗体联合PD-1单抗治疗研究

BI 754111的功能验证是通过结合、阻碍和细胞功能的分析流程完成的；安全性分析是在短尾猴中进行的。BI 754111不具有鼠源交叉活性，因此用代替性的鼠源LAG-3抗体在小鼠体内进行活性研究。在体外，BI 754111 激活 耗竭性人类T细胞来产生细胞因子 的能力 ，是通过拥有抗原特异性记忆T细胞的自体分析系统完成的。其中该抗原特异性记忆T细胞，是通过抗原脉冲的树突状细胞与高剂量BI 754111或者BI 754091共培养得到的。在这样的 实验环境 下，大部分的T细胞共表达 抑制性蛋白 PD-1和LAG-3。最后取培养液上清，分析 T细胞分泌 IFNγ 水平来 评价T细胞活性 强弱 。

BI 754111单一治疗 ， IFNγ分泌 水平与对照组相比， 提高 了 1.8倍 ； BI 754091单一治疗 ，IFNγ分泌水平与对照组相比， 提高 了 6.9倍。BI 754111和BI 754091的协同治疗 ， IFNγ的分泌 水平 提高了13.2倍。MC-38带瘤小鼠（该小鼠的PD-1胞外 区 为人源 化 蛋白）用于评价 BI 754111和BI 754091联合治疗在体内 激活T细胞 活性 的能力 。抗鼠源LAG-3和BI905725的抗体单一或联合治疗试验剂量为10mg/kg 3-4天一次。单一鼠源LAG-3 mAb治疗没有发现抗肿瘤效果，而抗PD-1治疗结果显示100%的中位TGI，10个肿瘤中出现了4个完全缓解(4/10)。PD-1抗体+LAG-3抗体的联合治疗结果显示103%的中位TGI和 两例 完全缓解（8/10）.BI754111结合短尾猴LAG-3的亲和力与人源LAG-3类似，因此 可以 在该物种中 对该药物 进行了药代动力学和毒理学评价试验。结果显示 ， 反复高剂量的BI754111治疗 短尾猴均 具有很好的耐受性，并且没有发现免疫相关的副作用。