中科院深圳先进院蔡林涛团队ACS Nano：新型纳米-细菌生物杂化技术在声-光动力/免疫联合治疗取得显著进展

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-02-14 20:38

正文

肿瘤微环境的复杂机械特性（包括高间质液压力和升高的细胞外基质机械刚性）限制了药物的扩散和渗透，导致大多数药物最终被困在肿瘤血管周围，难以深度浸润并均匀的分布在整个肿瘤。这种药物的低蓄积和不均匀分布显著降低了治疗效果，同时也是导致耐药性和转移性复发的关键因素。因此，克服实体肿瘤异质性的微环境，实现药物在肿瘤内的深度蓄积和均匀分布，对临床治疗具有重要意义。

近期， 中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员、李文军副研究员及刘陈立研究员团队 合作报道了一种基于纳米-细菌生物杂化技术的活性“喷雾”生物杂化体（YB1–HCNs）。通过肿瘤微环境的触发，纳米药物（HCNs）伴随细菌（YB1）在肿瘤中的自驱运动能够广泛的分布在整个肿瘤中。在激光和超声（US）连续照射下，HCNs 可以产生兼具 II 型和 I 型活性氧（ROS）的声光动力治疗（SPDT）。该策略优化了 YB1 和 HCNs 在肿瘤的空间分布，最大化的提升了其治疗效果并激发持久的抗肿瘤免疫力。相关工作以“Nanobiohybrid Oncolytic Bacteria with Optimized Intratumoral Distribution for Combined Sono−Photodynamic/Immunotherapy”为题发表在ACS Nano。

Figure 1．活性“喷雾”生物杂化体（YB1–HCNs）的合成、肿瘤分布及声-光动力/免疫联合治疗示意图

在研究中，为了进一步研究YB1-HCNs在肿瘤的高蓄积，我们也评估了超声预处理对深层肿瘤药物递送的影响（图2）。我们使用pimonidazole 和 FITC-MAB1 缺氧探针来描绘肿瘤中的缺氧区域，同时示踪肿瘤组织中的 YB1-HCNs。同时，使用荧光抗沙门氏菌抗体和 Ce6 荧光分别可视化 YB1 和 HCNs。如图 6b、c 所示，在肿瘤缺氧区域（绿色）检测到了 YB1 的红色荧光，表明其有效渗透和选择性定植到肿瘤深处。此外，经过超声预处理后，YB1 和 Ce6 的红色荧光以及 Ce6 的洋红色荧光在肿瘤区域均表现出明显的增强，表明超声预处理很好地促进了 YB1–HCNs 在肿瘤中的浸润。与未进行超声预处理的 YB1–HCN 组相比，半定量荧光分析进一步证实了 YB1 和 Ce6 在超声预处理组中的更高积累，YB1 和 Ce6 的积累分别增加了 2.2 倍和 3.2 倍，同时HCN的分布也更加均匀。

Figure 2 生物杂化体YB1–HCNs在超声预处理后的肿瘤分布

研究中，YB1−HCNs在小鼠模型中表现出卓越的治疗效果。单次给药后，原发肿瘤抑制率高达98.3%，且小鼠生存期延长至90天，因此我们也评估了YB1-HCNs在声-光动力治疗后诱导的免疫记忆效应，在初次治疗 90 天后，对原发肿瘤完全消退的小鼠用新鲜 MB49 细胞进行再次荷瘤评估（图 3）。对于用 PBS 处理的小鼠，再次荷瘤后小鼠肿瘤表现出持续生长。但对于通过 YB1-HCN声-光动力治疗后存活的小鼠，再次荷瘤后的小鼠没有出现明显的肿瘤生长，并且在这个组别中，所有小鼠在肿瘤移植后存活超过 30 天。对照组在移植后约 3 周后生存状况逐渐恶化，所有小鼠在 30 天内死亡。因此，基于 YB1–HCN 的联合治疗产生了强大的免疫记忆，以保护小鼠免受肿瘤的再次侵袭。

Figure 3. YB1–HCNs诱发长效的免疫记忆能力

为了解释这种强大的免疫记忆效应的机制，我们分别分析了从再次挑战小鼠的脾脏或淋巴结中收集的中央记忆 T 细胞（TCM）和效应记忆 T 细胞（TEM）的比例。根据流式细胞术数据，记忆 T 细胞在原发性肿瘤消退组的脾脏和淋巴结中均增加。

研究团队通过将纳米颗粒与溶瘤细菌结合，实现了药物在肿瘤内的均匀分布，解决了传统药物递送系统在肿瘤内部分布不均的问题。同时结合声动力治疗（SDT）和光动力治疗（PDT），实现了对肿瘤的深度穿透和高效杀伤，降低了对正常组织的损伤。治疗过程中诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）激活了机体的免疫系统，进一步增强了抗肿瘤效果，并形成了长期的免疫记忆。

中科院深圳先进院蔡林涛团队ACS Nano：新型纳米-细菌生物杂化技术在声-光动力/免疫联合治疗取得显著进展

正文

请到「今天看啥」查看全文