2024年9月7~8日，由中国医学科学院血液病医院国家血液系统疾病临床医学研究中心主办，高博医疗集团上海闸新医院/上海力泉医院承办的“
高博医学论坛——第四届上海自体造血干细胞移植临床应用研讨会暨自体造血干细胞移植临床应用培训班
”在上海圆满召开。会议期间，我们特邀高博上海力泉医院血液科
李肃主任
，就“复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗新进展”进行访谈，内容整理如下。
李肃主任：
多发性骨髓瘤（MM）是血液系统中常见的一种恶性肿瘤，目前仍不可被治愈，其治疗策略与预后管理极具挑战性。尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被视为理论上可能实现治愈的途径，但由于其伴随的严重并发症及在改善患者生存期方面的有限增益，目前并未广泛作为MM的首选或主要治疗手段。
鉴于多发性骨髓瘤的自然病程相对惰性，与急性白血病或侵袭性淋巴瘤相比，其进展速度较为缓慢，因此临床管理策略倾向于将其视为一种慢性疾病进行长期管理。治疗过程常表现为缓解与复发交替出现的模式，多数患者最终会进入复发或难治性阶段。
针对R/R MM的治疗，当前面临多重难题：
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有效治疗手段的可及性受限：
尽管嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）展现出对R/R MM的显著疗效，但其高昂的治疗成本限制了其在广泛患者群体中的应用。随着医疗保险制度的改革与完善，特别是纳入各类医保或互惠保险计划，有望在未来显著提升CAR-T等先进疗法的可及性。
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骨髓储备衰竭与药物耐受性问题：
进入复发难治阶段后，患者骨髓功能往往显著受损，表现为血象崩塌，这直接影响了患者对包括新药及传统化疗药物在内的多种治疗手段的耐受性。此外，骨髓储备不足还可能影响CAR-T治疗中有效淋巴细胞的采集与制备，进一步加大了治疗的难度。
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患者基础健康状况恶化：
MM患者多为中老年群体，长期接受治疗后，其心、肝、肺、肾等重要脏器的功能可能逐渐衰退，这不仅增加了治疗的风险，也限制了部分治疗手段的应用。因此，在治疗决策中需综合考虑患者的整体健康状况，制定个体化的治疗方案。
请问CAR-T疗法在R/R MM中的定位是怎样的？
李肃主任：
CAR-T细胞疗法在MM领域的治疗需求日益凸显，特别是在高危MM及R/R MM患者群体中，由于传统治疗手段往往疗效不佳，CAR-T技术的出现无疑为这部分患者点亮了生存的希望之光。
CAR-T细胞疗法可以达到较高的微小残留病灶（MRD）阴性以及较长的缓解时间，使得它成为治疗MM的新兴利器。目前，市场上已推出三款针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T产品，分别来自驯鹿、科济及传奇生物，这些产品的问世显著提升了治疗手段的可及性，为更多患者带来了治疗机会。
此外，针对GPRC5D等新型靶点的探索研究正如火如荼地进行中，旨在进一步拓宽CAR-T治疗的适用范围。同时，双靶点CAR-T疗法，如CD19联合BCMA或BCMA与GPRC5D的联合应用，也在国内外高水平学术期刊上发表了初步研究成果，显示了其在高危及复发难治性多发性骨髓瘤治疗中的巨大潜力与良好疗效。
然而，CAR-T疗法也存在一定的局限性，其高昂的制备成本仍是制约其广泛应用的主要因素之一，尽管价格趋势正逐步下探，但仍难以满足广大患者的经济承受能力。另一挑战在于治疗流程的等待时间较长，从患者停药、淋巴细胞采集到CAR-T细胞制备完成并回输体内，这一过程中患者可能面临疾病进展的风险，甚至可能因此错失治疗机会。因此，研究学者正积极寻求解决方案。例如，Fast CAR-T等新型产品的研发，通过优化制备流程，将CAR-T细胞的制备时间大幅缩短至仅两天，从而有效缓解了患者等待治疗期间的疾病进展风险。
未来，随着技术的不断进步与创新，CAR-T疗法有望在多发性骨髓瘤的治疗中发挥更加重要的作用，为更多患者带来生命的希望。
请问自体移植联合CAR-T治疗的应用现状及疗效如何？
李肃主任：
在血液学领域的深入探索中，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）联合CAR-T细胞疗法针对MM的治疗尚处于初步研究阶段，其理论基础与实践方向是借鉴了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成功治疗模式。在DLBCL中，auto-HSCT联合CAR-T疗法已展现出较单一CAR-T治疗更为显著的优势，这一发现为MM治疗提供了新的策略启示。
Auto-HSCT作为一种大剂量化疗后挽救性造血干细胞回输的治疗手段，虽能在一定程度上延长患者缓解期，但其效果有限，通常缓解期仅能维持2~3个月，且缓解深度与持久性也有限。
将CAR-T疗法纳入联合治疗方案，旨在弥补auto-HSCT的这一短板
。CAR-T作为一种生物活性制剂，不仅能在体内长时间存活，持续发挥抗肿瘤作用，还能显著加深MM的缓解程度，从而延长患者的缓解期。
我们在临床实践中，已对部分MM患者进行了auto-HSCT联合CAR-T治疗，特别关注于高危患者群体，如浆母细胞型骨髓瘤或伴有髓外浸润的患者；对传统免疫调节剂、蛋白酶抑制剂、抗CD38单抗等药物耐药以及处于复发难治阶段的三线或三线以上治疗患者。
在我们中心，auto-HSCT联合CAR-T治疗主要应用于早期高危患者，尤其是存在髓外病变、浆母细胞转化或携带如TP53突变等遗传学高危因素的个体。初步研究结果显示，auto-HSCT联合CAR-T可以显著改善缓解深度、延长缓解时间、提升患者生活质量。
