研究者展示了一项I/II期首例人体临床试验，评估了50 mg和200 mg剂量的linvoseltamab（一种BCMA×CD3双特异性抗体）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的安全性和有效性。研究结果显示200 mg剂量的linvoseltamab在RRMM患者中诱导了深度且持久的缓解，中位缓解持续时间为29.4个月，且具有可接受的安全性。
尽管多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了进展，但其仍然是一种不可治愈的血液恶性肿瘤。随着复发和缓解周期的反复，骨髓瘤患者经历的缓解期越来越短，且疾病通常对三类主要的抗骨髓瘤药物（蛋白酶体抑制剂 [PIs]、免疫调节药物 [IMiDs] 和抗CD38抗体）耐药。因此需要采用不同机制的药物来诱导深度和持久的缓解。B细胞成熟抗原（BCMA）已成为治疗MM的重要药物靶点，既适用于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，也适用于双特异性抗体。在经过重度治疗的复发/难治性MM（RRMM）患者中，已批准的BCMA靶向CAR-T疗法显示出73%-97%的总体缓解率（ORR），而双特异性BCMA×CD3抗体的ORR为61%-63%。CAR-T疗法的局限性在于生产和获取的复杂性，且通常需要桥接治疗，这可能导致治疗延迟和疾病进展。CAR-T治疗还与一些罕见但严重的不良事件（AEs）相关，包括帕金森综合征和继发恶性肿瘤。相比之下，BCMA×CD3双特异性抗体作为现成药物，可以迅速给药，患者无需桥接治疗。目前，美国食品药品管理局（FDA）批准的BCMA×CD3双特异性抗体（如teclistamab和elranatamab）的显著副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征 [ICANS]）以及感染。
Linvoseltamab（REGN5458）是一种完全人源化的BCMA×CD3双特异性抗体。Linvoseltamab的设计旨在具有最小的免疫原性、良好的分子稳定性和药代动力学（PK）特性。在临床前研究中，linvoseltamab显示出有前景的抗肿瘤活性。LINKER-MM1是一项I/II期首例人体研究，评估linvoseltamab单药治疗282例三类药物难治性MM患者的效果。在该研究的I期部分，73例患者在9个剂量水平下接受治疗，完整剂量范围从3 mg到800 mg。根据FDA的Project Optimus，为确定治疗RRMM的最佳完整剂量，招募了两个II期队列，一个队列测试50 mg的完整剂量（n=104），另一个队列测试200 mg的完整剂量（n=105）。本文展示了LINKER-MM1研究中I期和II期部分的有效性、安全性以及临床药理学数据，重点介绍了接受200 mg完整剂量治疗的患者。相关研究结果发表在
J Clin Oncol
杂志上，现介绍如下。
LINKER-MM1是一项开放标签、首例人体的I/II期临床试验，在全球23个中心进行，包括美国（14个）、韩国（3个）、比利时（2个）、德国（2个）和西班牙（2个）。纳入患者需满足以下标准：活动性MM，符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的可测量的血清或尿液标志物，以及接受过三条或更多治疗线的治疗，其中包括IMiD、PI和抗CD38抗体。或者，I期患者需要具备两类难治性疾病（对IMiD和PI均难治）；II期患者需要具备三类药物难治性疾病（对IMiD、PI和抗CD38抗体均难治）。此外，患者必须年满18岁且ECOG评分为0或1。主要排除标准包括原发性系统性轻链淀粉样变、已知的中枢神经系统（CNS）受累病史、神经退行性疾病病史、CNS运动障碍或接受过BCMA靶向免疫治疗（不包括BCMA抗体药物结合物）。
I期的剂量递增部分遵循了修订版3+3剂量递增设计，并设有28天的剂量限制毒性观察期。II期部分测试了两种完整剂量：50 mg和200 mg。II期的主要目标是评估linvoseltamab的总体缓解率（ORR），由独立评审委员会（IRC）根据IMWG标准确定。次要目标包括由IRC和研究者评估的缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS），研究者评估的ORR，微小残留病（MRD）率，总体生存期（OS），药代动力学（PK）特性，linvoseltamab的安全性和耐受性评估，以及linvoseltamab免疫原性特征。探索性目标包括评估基线及随时间变化的血清可溶性BCMA浓度。
在2019年1月23日至2022年10月18日期间，共有282例RRMM患者入组并接受了linvoseltamab治疗。对I期数据的分析确定了用于II期研究的两种完整剂量：50 mg和200 mg。共有117例患者接受了200 mg的完整剂量治疗，104例患者接受了50 mg的完整剂量治疗。200 mg剂量组的中位治疗持续时间为53.0周，而50 mg剂量组为13.9周。
50 mg和200 mg完整剂量组的患者基线特征大致相似，仅有少数例外（表1）。在200 mg剂量组中，中位年龄为70岁，中位前期治疗次数为5次，77%的患者接受了五类药物治疗（包括两种IMiDs、两种PIs和一种抗CD38抗体）。16%的患者存在髓外病变，28%的患者为五类难治疾病。39%的患者存在高风险细胞遗传学，35%和18%的患者分别为国际分期系统（ISS）II期和III期疾病。17%的患者为黑人或非洲裔美国人。
表1 纳入研究患者的基线信息
在疗效方面，200 mg剂量组的中位随访时间为14.3个月，50 mg剂量组为7.4个月。接受200 mg linvoseltamab治疗的患者ORR为70.9%，其中63.2%的患者达到了≥VGPR，49.6%的患者达到了≥CR。接受50 mg linvoseltamab治疗的患者ORR为48.1%，其中39.4%的患者达到了≥VGPR，21.2%的患者达到了≥CR（图1A）。在200 mg剂量组中，≥CR（n=58）和通过clonoSEQ评估的MRD（n=21）患者的MRD阴性率为90.5%（19/21）。通过EuroFlow（n=7）或clonoSEQ评估的MRD阴性状态为92.9%（26/28）。共有8例在50 mg治疗后进展的患者进行了剂量递增至200 mg治疗。其中6例患者（75%）在200 mg剂量下有缓解，均达到了VGPR（图1C）。
图1 linvoseltamab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的总体疗效
在接受200 mg完整剂量治疗的患者中，缓解出现早、持久，并随着时间的推移得到加深。中位缓解时间（≥PR）为1个月，中位达到≥VGPR的时间为2.6个月，中位达到≥CR的时间为8.5个月（图1B）。KM估计的中位DOR为29.4个月，12个月维持缓解的概率为80.9%（图2A）。KM估计的中位PFS未达到（图2B），12个月无进展的概率为70.0%（图2B）。KM估计的中位OS为31.4个月（图2C），12个月生存的概率为75.3%。对200 mg的总体缓解在预设的亚组中显示出高疗效，包括高风险和高肿瘤负荷人群。ORR在≥75岁患者中为71.0%，在高风险细胞遗传学患者中为67.4%，在ISS III期疾病患者中为61.9%，在五类难治疾病患者中为66.7%，在髓外病变患者中为52.6%（图3）。接受过抗BCMA抗体药物belantamab mafodotin（n=10）治疗的患者ORR为70%。黑人或非洲裔美国患者的ORR也很高（85.0%）。在105例II期200 mg剂量组患者中，有61例（58.1%）患者接受了≥24周的研究药物治疗，其中58例（95.1%）患者达到了研究者评估的≥VGPR，并转为每四周一次的治疗。KM估计的中位DOR为NR，12个月无进展的概率为89.3%。在达到CR或更好缓解之前转为每四周一次给药的31例患者中，有20例（64.5%）的缓解得到了加深至≥CR。
图2 DOR、PFS和OS的KM分析
在安全性方面，所有接受50 mg或200 mg完整剂量治疗的患者均接受了至少一次linvoseltamab给药，并被纳入安全性分析（表2）。50 mg和200 mg剂量组的TEAEs总体发生率相似，但200 mg剂量组的中性粒细胞减少症发生率较高（总体42.7%，3-4级41.9%），而50 mg剂量组的发生率为28.8%，3-4级为26.9%。所有接受200 mg治疗的患者均经历了TEAEs，其中73.5%的患者经历了3-4级不良事件。因TEAEs而停药的发生率为18.8%，其中7.7%被认为与linvoseltamab相关。导致停药的TEAEs大多数由感染引起（9.4%）；117例患者中的75例（64.1%）接受了静脉免疫球蛋白。因TEAEs在最后一次治疗剂量后30天内导致死亡的患者有6例（5.1%），其中5例因感染导致死亡。在接受200 mg治疗的患者中，有35例（30%）在研究期间发生了死亡事件。其中3例治疗相关死亡由于感染：肺孢子虫肺炎（PJP）、进行性多灶性白质脑病和假单胞菌败血症。200 mg剂量组中，46%的患者发生了CRS，其中35%的患者为1级，10%的患者为2级，1例（1%）为3级，无4级及以上病例。大多数CRS发生在逐步递增剂量期间，包括1例3级CRS事件。CRS的中位发生时间为11小时，CRS的中位解决时间为15.6小时。CRS的治疗包括使用托珠单抗或皮质类固醇，分别有22例（19%）和13例（11%）。ICANS发生在9例（7.7%）患者中，这些患者均接受了200 mg剂量治疗。大多数ICANS发生在逐步递增剂量期间，ICANS的症状持续中位为2天，且完全解决（1例患者撤回了同意）。所有ICANS事件均与CRS或输注相关反应（IRRs）同时发生。
在200 mg剂量组中，感染发生率为74.4%，其中33.3%为3级，2.6%为4级。机会性感染（包括CMV再激活或感染）发生在10.3%的200 mg治疗患者中，其中6.0%为3-4级。最常见的机会性感染是PJP（4%）。在实施PJP预防措施后，没有出现新的PJP病例。感染的频率和严重性随时间有所减少。在200 mg剂量组中，0-6个月间3-4级感染的发生率为20%-22%，6至15个月间为4%-8%。值得注意的是，在达到≥CR反应的患者中，6-15个月间3-4级感染的发生率为2%-7%，没有感染导致的死亡。研究者还观察到在缓解患者中，随着时间的推移，血红蛋白水平有所上升。
表2 治疗相关不良事件汇总
在这项I/II期临床试验中，200 mg IV linvoseltamab的完整剂量在RRMM患者中产生了深度且持久的缓解，200 mg被选为linvoseltamab的最佳剂量。200 mg linvoseltamab在晚期RRMM患者中显示出高疗效，包括那些具有高肿瘤负荷和高风险特征的患者。缓解适应方案允许在接受200 mg治疗且获得深度缓解（≥VGPR）的患者在24周后转为每四周一次的给药方案，该方案最大化了患者的便利性，并且与持久的疗效和感染率的下降相关，特别是在深度缓解的患者中。这些数据表明，linvoseltamab为RRMM的治疗提供了实质性的临床益处。
参考文献：
Linvoseltamab for Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2024 Aug 1;42(22):2702-2712. doi: 10.1200/JCO.24.01008. Epub 2024 Jun 16.
