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追溯
2024年的ASCO还是令人眼前一亮，胰腺癌作为癌症药物开发中的禁区，在DS8201失利之后，更属禁忌。然而，在2024年ASCO中居然看到了较为亮眼的结果。
TF作为成药靶点，世界范围布局的热度并不高。通过对比其它成药或即将成药靶点的表达水平来看，TF并不算差，尤其在胰腺癌中表达水平较高。宫颈癌，头颈癌，肺腺癌，肺鳞癌，前列腺癌中也有非常优异的表达。
TF不失为一个被忽略的好靶点。
乐普将TF ADC拓展到胰腺癌领域需要非常大的勇气，但也可以看出，随着探索的逐步深入，我们的认知也在不断地被打破。原来治疗胰腺癌还是有一定希望，同时信达生物的CLDN18.2 ADC，CD3/CLDN18.2双抗在胰腺癌中都表现了初步优异的疗效。
乐普的TF ADC，内部编号MRG004A，采用的是 Synaffix的糖定点偶联技术，payload为MMAE，DAR值为4。
从目前的数据来看，MMAE能够成药，DXD平台也有很大的成药的可能。两者可以作为机制互补性联用方案。这为未来胰腺癌的治疗提供了很大空间。
在临床前的体内药效数据中，相比于非定点偶联，MRG004A展现了不错的效果。
在多种PDX模型中，效果优异。
在本次ASCO上展现了优异的临床初步疗效，为未来单药或者不同机制ADC联用，打下了基础。以我做研发的视角来看，不同表位的抗体，成为一种机会，实现不同机制毒素，不同表位抗体ADC联用。当然，也可以采用双毒素payload，但这个设计的复杂性要高很多。
在本次ASCO中展现的临床数据，入组63名患者，其中43名在剂量递增阶段（8个剂量水平[0.3-2.6mg/kg]），20名在剂量扩展阶段（15名2.0mg/kg，5名2.4mg/kg）。患者的中位年龄为58岁（范围：38-75岁），ECOG评分为0的患者有8名（13%）。女性患者有37名（59%）。既往中位治疗线数为3（范围：1-10）。在本研究中，未达到最大耐受剂量（MTD）。60个基线样本通过免疫组化评估总体膜阳性率，19例为胰腺癌（PC），68%（13/19）的TF表达率≥50%且强度为2或3（+）。5例患者接受了<2mg/kg
Q3W剂量的治疗。
MRG004A在胰腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。在2.0mg/kg剂量组中，12名可评估的胰腺癌患者（既往中位治疗线数为3线）中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）为83.3%（10/12）。其中，5例TF表达率≥50%且强度为3+的胰腺癌患者接受2mg/kg剂量治疗后，4例达到PR，1例达到SD。
同时，MRG004A在其他癌症类型中也显示出疗效。在4例接受多线治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR和DCR分别为25%（1/4）和50%（2/4）。在2例既往经4线治疗的宫颈癌患者中，1例达到PR，1例达到SD。
常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括结膜炎（27%）、贫血（17%）和低蛋白血症（13%），5例（7.9%，5/63）患者出现了严重不良事件。其中一例接受1.8mg/kg剂量治疗的TNBC患者出现了3级Steven
Johnson综合征，为剂量限制性毒性（DLT），已恢复。未观察到其他DLT，剂量扩展和成熟结果评估正在进行中。
老靶点新适应症的探索，为行业增添了更多的可能性。但是，也蕴藏了巨大的风险。还是要看后续的数据维持情况。
但胰腺癌被称为癌中之王，可用药物极少，二线治疗，化疗响应率仅为6%-16%，中位生存期也仅3-6个月。目前来看，
MRG004A已远高于这个数据。
TF，CLDN18.2等靶点的探索，使得胰腺癌患者有了新的希望。
乐普生物深度布局ADC，以及PD1+ADC领域，在相应探索上，为行业提供了很好的参考意义。
在HX008（PD1抑制剂）联合MRG003（EGFR ADC）治疗的二期数据显示，9名可评估的EGFR阳性NPC患者在接受一线治疗（PD-1抑制剂联合铂类化疗）后进展，在这些患者中观察到2例完全缓解（CR）、5例PR和2例SD，ORR和DCR分别为77.8%（95%CI:40.0,
97.2）和100%（95%CI:66.4, 100）。5名可评估的初治的EGFR阳性SCCHN患者，其中3例PR和1例SD，ORR和DCR分别为60%（95%CI:14.7, 94.7）和80%（95%CI:28.4, 99.5）。PFS尚未成熟。耐受性良好，安全性可控。
