纳米药物技术是近年来药物制剂技术中比较热门的一类新型技术。
与传统载药方式相比，纳米药物在延长药物半衰期、药物靶向、提高药物稳定性和作用效率等具有非常大的优势。而且纳米载药技术的创新成本比传统创新药研发模式低，在提高药物作用上效果又非常明显，正在被越来越多的制药企业所采用。
本文简要总结了当前纳米药物的概况，并解读了当前已经上市的纳米药物如阿瑞匹坦等的案例。
本文转载丁香园战友 @书立 首发在丁香园论坛上的文章
什么是纳米药物？
纳米技术(nanotechnology)与药学相结合，衍生出了纳米药物，即药物与辅料制成的粒径 1 ～1000 nm 的载药粒子(如纳米粒、纳米脂质体、纳米乳)或纳米药物晶体(drug nanocrystals)。前者载药量较低，后者药物仅借助少量表面活性剂或高分子材料的作用就可达到稳定分散的纳米状态，含药量可接近 100％。
纳米药物的优势
1、与脂质体、纳米乳相比，载药量高；
2、纳米药物结晶作为一种中间体，可加工成不同的剂型，片剂、胶囊、注射剂等；
3、纳米药物晶体可解决多数难溶性药物的溶解度和溶出度问题，提高其口服生物利用。
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纳米药物的主要制备方法
1、沉淀法
沉淀法是在搅拌下将药物的良溶剂溶液加入到可混溶的不良溶剂中，药物过饱和析出，通过控制晶核形成和生长的速度可得到纳米尺寸的药物晶体。主要包括：超重力反溶剂沉淀技术、微流控反应器技术。
2、分散法
分散法(disperion technology)克服了沉淀法中药物必须溶于一种溶剂的限制，适用于在水相、有机相中均难溶的药物。分散法主要包括介质碾磨法和高压均质法两种。
2.1 介质研磨法
介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术。由 NanoSystem 公司(现为 Elan 公司)首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为「纳米晶体技术(NanoCrystal technology)」
目前通过该技术上市的产品包括：阿瑞吡坦胶囊、非诺贝特和甲地孕酮。
2.2 高压均质法：根据原理分为微射流法、超音速液体流法及活塞- 裂隙(piston-gap)均质法。
3、乳化法和微乳化法
乳化法系在溶有药物的有机相中加入含表面活性剂的水相制成 o/w 型乳剂，通过减压干燥等方式将有机溶剂除去，产物经高速离心可得到药物纳米晶体。
4、超临界流体结晶法
超临界流体结晶法是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液混合后从喷嘴喷出，在几十微秒内形成超细微粒。通过调节压力、温度、流量、药物浓度等参数，可以控制药物粒径大小与晶型。
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介质研磨法的关键因素
碾磨过程是将分散有药物粉末的液体与一定量碾磨介质置于封闭的碾磨室中，碾磨杆带动桨片高速转动，使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续的强烈撞击，从而制得纳米粒子。
影响因素：
①药物性质、稳定剂种类和用量外；
②研磨介质种类、介质大小和用量。碾磨介质粒径越小，同等重量下数量和接触点越多，碰撞频率越高，碾磨效果越好。一般最终得到的药物粒子粒径与碾磨介质的粒径直接相关，约为后者的 1/1000，即若碾磨珠粒径 200 μm，所得产物的平均粒径约为 200 nm
③转速：转速是碾磨机的重要参数之一，决定着整个体系的动能。转速越高，粒子运动越快，则碾磨效率越高。
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研磨过程原理
研磨过程涉及到晶体的破裂、稳定剂在药物表面的吸附和解吸附、药物的溶解和重结晶、粒子的聚集和分散以及高分子胶束的形成等。
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已上市药品实例分析
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西罗莫司（雷帕霉素）
西罗莫司 1999 年由惠氏在 FDA 获得批准并上市，主要剂型有口服溶液和片剂。西罗莫司 API 理化性质简介如下：
分子量 914.17，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮、乙腈、苄醇。
【FDA 片剂处方信息】
片剂：蔗糖，乳糖，聚乙二醇 8000，硫酸钙，微晶纤维素，药物釉，滑石粉，二氧化钛，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯酮，泊洛沙姆 188，聚乙二醇 20,000，单油酸甘油酯，巴西棕榈蜡，DL-α-生育酚，和色素。
【专利工艺流程】
1、API（400nm）+泊洛沙姆 188 以 2:1 的比例制备成混悬液，API 浓度为 150mg/ml；
2、将蔗糖溶解在上述混悬液中；
3、将 PVP 溶解于上述混悬液中；
4、将 MCC 加入上述混悬液中；
5、最后喷到载体上，干燥。
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阿瑞吡坦
【理化性质简介】
阿瑞吡坦有默沙东开发，用于治疗抑郁和化疗诱发的呕吐，商品名为 EMEND，剂型为胶囊剂，规格有 40mg、80mg、125mg，分子量 534.43。
阿瑞吡坦为白色或类白色结晶，几乎不溶于水（0.55ug/ml），难溶于乙醇，微溶于乙腈。
【FDA说明书】：
胶囊内容物：蔗糖，微晶纤维素，羟丙基纤维素和月桂基硫酸钠。
【阿根廷处方】：
【专利处方】
【专利（CN100352443C）工艺流程图】
非诺贝特
非诺贝特由雅培开发，剂型微胶囊，商品名为 Tricor。
【理化性质简介】
微溶于乙腈，丙酮，溶于乙酸乙酯或乙醚，乙醇，并且几乎不溶于水。
【FDA 处方】
HPMC2910（3CP），多库酯钠，蔗糖，十二烷基硫酸钠，一水乳糖，硅化微晶纤维素，交聚维酮和硬脂酸镁
【专利分析】
通过橙皮书找到 Tricor 专利，其实施例中处方成份与 FDA 上市不一致，但具有借鉴意义。
工艺流程简介：SDS+API(3um)+PVP →制备混悬液→通过流化制粒的方式喷到乳糖上→外加（PVPP+MCC+MS+Aersil 200）混合→压片
纳米药物技术总结
1、API 一般水溶性差，通过适当的方法将API粒径降低值纳米级；
2、稳定剂覆盖 在Nano-API 上，使 API 疏水性表面得以润湿，抑制 API 晶体聚集；
3、常用稳定剂包括表面活性剂和亲水性高分子；
4、API - 稳定剂只是一个中间体，可以通过合适的方式（底喷包衣、顶喷制粒）制备适宜的剂型；
5、目前已上市的产品大多采用研磨的方式得到 Nano-API，原因在于易于重现和工业化生产。
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