Science子刊丨封面！四川大学丁楅森等团队合作揭示了肺血管微环境中RHOJ+内皮细胞的形成机制！

iNature · 公众号 · · 2024-09-02 10:23

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纤维化后的肺再生需要形成功能性的新脉管系统，这对于气体交换和与其他肺细胞的细胞串扰至关重要。目前尚不清楚肺血管如何在没有纤维化的情况下再生。

2024年8月28日，四川大学丁楅森、曹中炜、哈尔滨医科大学杨力明等在 Science Translational Medicine （封面文章）在线发表题为 “ Inhibiting endothelial Rhoj blocks profibrotic vascular intussusception and angiocrine factors to sustain lung regeneration ” 的研究论文， 该研究发现 抑制内皮 Rhoj可以 阻断纤维化血管肠套叠和血管分泌因子以维持肺再生。

损伤后，肺可以进行再生和修复以恢复丢失的组织。在某些情况下，由于成纤维细胞明显活化和瘢痕形成，纤维化的发生以牺牲再生为代价。肺再生的一个重要步骤是肺血管结构和功能的恢复。肺血管如何再生而不引起纤维化仍有待确定。功能性脉管系统的形成需要依靠血管细胞的繁殖和新脉管系统的组装进行多产的血管生成。血管内皮细胞(ECs)的增殖对于为新生血管腔提供足够的细胞至关重要。

此外，扩大的内皮细胞需要经过多个步骤来填充新的管腔，以防止炎症细胞外渗并维持血液灌注。因此，再生过程中的血管生成需要内皮紧密连接的形成、内皮顶管腔的排列以及基底外侧与肺泡上皮细胞并置的排列。 此外，血管内皮细胞在器官内表现出分类学和特殊功能。然而，肺新生血管功能重建的细胞和分子机制在很大程度上是未知的。

当期期刊封面（图源自 Science Translational Medicine ）

肺瘢痕或纤维化是损伤后再生失败的结果。与实质细胞相比，血管内皮细胞在损伤过程中更不容易发生基因突变。因此，内皮细胞中的RNA修饰等表观遗传变化可能对调节受损肺部血管再生至关重要。 m ⁶ A修饰是哺乳动物内部主要的mRNA修饰。它涉及mRNA生命周期的许多方面的调控，包括mRNA前剪接、mRNA输出、稳定性和翻译。 甲基转移酶样3 (METTL3)、METTL14和Wilms肿瘤1相关蛋白形成核心甲基转移酶复合体，加入甲基。脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)和Alkb同源物5 (ALKBH5)作为去甲基化酶来逆转甲基化。METTL3或METTL14(或其在其他物种中的同源物)的缺失会阻止胚胎干细胞的自我更新和分化，导致胚胎发育缺陷、性别逆转和配子发生受损。 此外，m ⁶ A修饰在调节细胞增殖中有不同的作用。基因消融METTL3阻断肿瘤细胞增殖，但在某些情况下，METTL3抑制细胞增殖。

机理模式图（图源自 Science Translational Medicine ）

在这里，作者发现内皮细胞(EC)特异性敲除甲基转移酶样3 ( Mettl3 )和 Foxo1 导致非生产性肠套接血管生成(IA)，从而损害再生和增强纤维化。这种非生产性IA的特征是内皮细胞增殖增强，血管分裂增加，柱状内皮细胞数量增加。小鼠内皮选择性敲除 Mettl3 刺激非生产性IA和PNX后促纤维化因子的上调，促进再生向纤维化过渡。小鼠 Foxo1 基因中m ⁶ A修饰位点的EC特异性突变表明，内皮 Mettl3 修饰Foxo1 mRNA中的A504和A2035位点，以维持促再生内皮糖酵解，确保产生IA和肺再生而无纤维化。

Mettl3-Foxo1 信号的抑制刺激了人类和小鼠纤维化肺中高糖酵解和高增殖的6-磷酸果糖-2激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3 (Pfkfb3) ⁺ 、Ras同源家族成员J ( Rhoj ) ⁺ 和血小板衍生生长因子亚单位B ( Pdgfb ) ⁺ 的ECs亚群。抑制 Pfkfb3 ⁺ Rhoj ⁺ Pdgfb ⁺ EC亚群使IA正常化，减轻纤维化，并恢复博来霉素(BLM)损伤小鼠肺的再生。总之，该研究发现了肺血管微环境中 RHOJ ⁺ 内皮细胞的形成机制，并揭示了在肺纤维化过程中 RHOJ ⁺ 内皮细胞组成的异常Pillar Cell可通过Angiocrine转变促进肺纤维化。

四川大学博士研究生马洁、张沥引、哈医大研究生张旭和川大华西医院的张兰兰博士为论文的共同第一作者，通讯作者为四川大学丁楅森、曹中炜、蒲强、陈路以及哈医大杨力明教授。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado5266

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