癌症中的髓系效应细胞

小药说药 · 公众号 · · 2025-02-19 06:40

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前言

髓系细胞是免疫系统中不可或缺的一部分，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DC）以及髓源性抑制细胞（MDSC）等。在肿瘤微环境（TME）中，这些细胞的角色复杂多变——既可促进肿瘤生长，也能在特定条件下介导抗肿瘤反应。传统观点认为，肿瘤发展后期髓系细胞多表现为促瘤特性，例如通过抑制T细胞功能或促进血管生成；但在免疫治疗干预下，部分髓系细胞可转化为抗肿瘤效应细胞，直接杀伤癌细胞或重塑免疫微环境。近年来研究进一步揭示，髓系细胞的功能高度依赖于肿瘤发展阶段、局部细胞因子环境及其与T细胞的动态交互，这为开发新型免疫疗法提供了关键方向。

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髓系细胞在肿瘤生长中的作用

肿瘤相关髓系细胞（ TAMC ）的功能具有显著异质性。在肿瘤早期，部分髓系细胞可能通过释放促炎因子（如 IL-12 、 TNF-α ）抑制癌细胞增殖；但随着肿瘤进展， TME 中的缺氧、酸性环境及生长因子（如 TGF-β 、 IL-6 ）会诱导髓系细胞向促瘤表型极化。例如，肿瘤相关巨噬细胞（ TAM ）可分化为 M2 型，分泌 IL-10 和 VEGF 促进血管生成，并通过表达 PD-L1 直接抑制 CD8+T 细胞活性。

另一类关键角色是 MDSC ，其通过精氨酸酶、活性氧（ ROS ）等机制抑制 T 细胞功能，并与肿瘤转移密切相关。在黑色素瘤模型中， MDSC 分泌的 CCL17 可招募调节性 T 细胞（ Treg ）至肿瘤部位，进一步加剧免疫抑制。此外，中性粒细胞在肿瘤中的 “ 双刃剑 ” 特点尤为突出：促瘤型（ N2 ）中性粒细胞通过分泌 MMP9 促进血管生成，而抗瘤型（ N1 ）中性粒细胞则通过释放 TRAIL 或 ROS 直接杀伤癌细胞。

值得注意的是，髓系细胞的功能并非一成不变。例如，在免疫治疗激活的微环境中，低氧诱导因子（ HIF ）信号可能被逆转，促使 TAM 从 M2 向 M1 表型转化，从而释放促炎因子并增强抗原呈递能力。这表明，动态调控髓系细胞功能是打破肿瘤免疫抑制的关键突破口。

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髓系效应细胞如何介导肿瘤消退？

在特定条件下，髓系细胞可通过多种机制直接或间接杀伤肿瘤细胞。嗜酸性粒细胞被证实具有显著的抗肿瘤活性：其通过释放颗粒蛋白（如 ECP ）和促炎细胞因子（如 TNF-α ）直接诱导癌细胞凋亡。例如，在子宫内膜癌模型中，嗜酸性粒细胞通过破坏整合素 α6β4 复合体促进癌细胞从基底膜脱离，从而抑制早期肿瘤生长。

中性粒细胞的抗瘤功能则依赖于局部趋化因子信号。在肺癌和黑色素瘤中， CXCL1/CXCR2 轴驱动 N1 型中性粒细胞浸润至肿瘤核心，通过释放 ROS 和 NETs （中性粒细胞胞外诱捕网）杀伤癌细胞，并通过分泌 CXCL9/10 招募 CD8+T 细胞。此外， IL-33 刺激可诱导中性粒细胞在肿瘤坏死区富集，增强其脱颗粒能力并促进抗肿瘤免疫。

树突状细胞（ DC ）作为免疫反应的 “ 指挥者 ” ，在抗肿瘤过程中不可或缺。活化的 DC 通过交叉呈递肿瘤抗原激活 CD8+T 细胞，同时分泌 IL-12 促进 Th1 极化。研究发现， PD-1/PD-L1 阻断剂可增强 DC 向淋巴结的迁移能力，从而启动新抗原特异性 T 细胞克隆扩增。这种 “ 从头免疫 ” 机制是免疫治疗长期应答的重要基础。

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髓系效应细胞的T细胞外效应

除了与 T 细胞协同，髓系细胞还能通过独立于适应性免疫的途径抑制肿瘤。例如，巨噬细胞可通过吞噬作用直接清除癌细胞，而活化的嗜碱性粒细胞通过释放 IL-4 和 IL-13 间接抑制肿瘤血管生成。 MDSC 虽然通常被视为免疫抑制主力，但在特定模型中可分泌 IFN-γ 激活 NK 细胞，形成天然免疫屏障。

肿瘤微环境中的基质重塑是另一重要战场。中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶可降解细胞外基质（ ECM ），促进免疫细胞浸润；而 MDSC 产生的 MMP9 则通过破坏血管基底膜抑制转移灶形成。值得注意的是，髓系细胞还能通过代谢竞争调控 TME ：例如， TAM 通过消耗精氨酸抑制 T 细胞代谢，而抗瘤型巨噬细胞则通过脂肪酸氧化维持自身活性。

最新的研究还揭示了外泌体在髓系 - 肿瘤交互中的作用。肿瘤源性外泌体携带 PD-L1 和 TIM-3 ，可远程抑制髓系细胞功能；而髓系细胞分泌的外泌体则携带 miRNA （如 miR-155 ），通过调控肿瘤干细胞干性或促进抗原呈递增强抗肿瘤应答。

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T细胞和髓系细胞在免疫治疗中的相互作用

免疫检查点抑制剂（ ICI ）的疗效与髓系细胞状态密切相关。例如，抗 PD-1 治疗可减少 M2 型巨噬细胞比例，同时增加 M1 型占比，从而重塑 TME 炎症特征。联合靶向 CSF-1R （如 PLX3397 ）可进一步清除促瘤型巨噬细胞，延长 T 细胞存活时间。临床试验（ NCT02452424 ）证实， CSF-1R 抑制剂与 PD-1 抗体联用可显著提升黑色素瘤患者的客观缓解率。

CAR-T 疗法同样受髓系细胞调控。实体瘤中 MDSC 和 TAM 通过分泌 IL-6 、 TGF-β 抑制 CAR-T 扩增，而联合使用 CCR2 拮抗剂可阻断单核细胞向 TME 迁移，显著增强 CAR-T 浸润。此外，体外实验表明，将 CAR-T 与 TLR 激动剂（如 CpG ODN ）共培养，可诱导其分泌

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