免疫疗法为何增加感染风险？《细胞》子刊研究找到新答案

免疫检查点是天然存在的一类免疫抑制机制，它能够调节免疫反应，防止正常组织被免疫细胞过度损伤和破坏。不过，癌细胞可以过度激活免疫检查点，比如通过增强PD-1/PD-L1结合信号来抑制T细胞的活性，强行踩下免疫细胞的“刹车”。

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，打破了癌细胞的这种恶意操控，从而能帮助恢复T细胞对肿瘤的杀伤性。目前，科学家仍然在扩展ICI可针对的癌症类型，除此之外，如何减少ICI带来的副作用也是不少研究关注的方向之一。

过往临床数据显示，接受了ICI治疗的癌症患者中，约有20%的个体会出现感染率增加的现象，但并不清楚它产生的原因。据《免疫》杂志上的一篇新论文，这种特殊的感染率提升与B细胞功能受损有关，ICI会一定程度上减少B细胞产生的抗体数量，同时抗体质量也会下降。

为了更好地探索PD-1/PD-L1抑制剂的影响，来自洛克菲勒大学和京都大学分析了一些遗传上具有PD-1或PD-L1缺陷的人群，他们意外发现，缺乏两种分子中的任何一种都会使体内的抗体多样性降低，同时这些人的记忆性B细胞数量更少，这类B细胞对抗体产生有关键作用。这种抗体上的天然劣势，使得他们更难清除入侵到体内的细菌或病毒，因此产生感染的风险更高。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

在动物实验中，作者尝试构建了一批具有PD-1缺陷的小鼠，与对照组相比，它们的血液、淋巴结和脾脏中记忆B细胞的占比下降，此外具有增殖特性的B细胞，以及生发中心（germinal center）B细胞同样出现减少。

相对应的，缺陷小鼠体内的IgA抗体水平和活性更低，这类抗体可以帮助应对常见的多种微生物。另外，直接去除B细胞中的PD-1，会长时间地阻止小鼠体内记忆B细胞的生成。这都表明，靶向PD-1/PD-L1的疗法可能会对B细胞的功能造成一定影响，从而提升了感染风险。

作者指出，这些发现可以让医生更好地判断接受ICI治疗的患者为何会发生感染并提供合适的应对手段，“在预防感染方面，免疫球蛋白替代疗法或许是一种潜在的策略，它可以帮助弥补患者缺失的抗体。”研究的共同通讯作者Stéphanie Boisson-Dupuis 博士表示。未来，她想进一步探索可以优化ICI的方法，让它在发挥抗肿瘤效果的同时减轻这些副作用。

参考资料：

[1] Study reveals cause of common cancer immunotherapy side effect. Retrieved November 26, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065983

[2] Impaired development of memory B cells and antibody responses in humans and mice deficient in PD-1 signaling. Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.10.014

来源：药明康德、学术经纬