骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最常见的退行性关节疾病，会导致关节疼痛、运动障碍、甚至残疾。给病人带来身体和心理上的不利影响并加重其经济负担。OA组织加重的氧化应激是骨关节炎发生发展的一个重要因素。纳米酶具有多酶活性，可调节OA微环境中的活性氧水平，从而减轻炎症反应，是一种有潜力的治疗材料。但是传统采用的关节腔注射纳米酶溶液的方案容易导致纳米酶的流失，降低了其对OA治疗的效果。将纳米酶与基于多巴胺（Dopamine, DOPA）的生物胶相结合，为有效调节 OA组织的微环境提供了一种有前景的方法。一方面，DOPA生物胶的组织粘附性能够显著提升纳米酶的留存效率；另一方面，DOPA本身具有抗炎、抗氧化特性，有助于调节OA的微环境。然而，传统基于DOPA生物胶的交联通常需要使用外部氧化剂，这可能会导致额外的氧化应激，为疾病治疗引入新的不利因素。近日，西安交通大学补亚忠、杜宝吉研究员课题组和解放军总医院第一医学中心康复医学科张立宁副教授联合报道了利用 PtCu 纳米酶在不同 pH 值下的不同酶催化活性，直接催化 DOPA 改性透明质酸（DOPA-modified hyaluronic acid, HAD）的交联，同时负载了富血小板血浆的生物胶（HAD/PtCu/PRP）治疗大鼠的膝骨关节炎。这篇工作首次利用纳米酶直接催化DOPA类生物胶的交联，为酚基生物胶的制备提供了一种新的聚合方法。该研究以题为《Nanozyme-engineered Hyaluronic Acid Adhesives Loading Platelet-rich Plasma for Multilayered Osteoarthritis Treatment with Pain-relief Effect》发表在《Advanced Functional Materials》上（影响因子18.5）。
【水凝胶的制备与表征】
酸性条件下，PtCu纳米酶具有氧化活性，可将多巴胺氧化为聚多巴胺，从而促进HAD的交联。因此，文章将纳米酶和HAD溶液在pH = 4的条件下混合，制备出生物胶。而在生理环境下，纳米酶主要展示SOD和CAT酶活性，从而发挥微环境调控能力。流变学、粘附力测试等显示HAD/PtCu/PRP具有较好的抗剪切应力和粘附力，可注射性和形状适应性。文章利用电镜结果展示了HAD/PtCu/PRP的多孔结构和PRP的成功载入。
图 1.HAD/PtCu/PRP制备的示意图
在对HAD/PtCu/PRP生物胶的生物功能研究中，文章显示由于PtCu纳米酶的加入，HAD/PtCu/PRP生物胶相比于单纯的HAD显示出了更强大的生物功能。这些包括更加优秀的清除超氧阴离子和过氧化氢的能力，并使过氧化氢诱导的软骨细胞存活率从53.3± 2.3%提升至94.2± 2.7%。考虑到超氧阴离子和过氧化氢是OA中主要的两种活性氧物种，这些结果表明HAD/PtCU/PRP在调控OA微环境方面的巨大潜力。同时实验还证明了该生物胶具有抑制炎症的特性，能够显著降低巨噬细胞产生促炎因子并对巨噬细胞极化调控产生积极的作用。
图 3. HAD/PtCu/PRP的抗氧化和抗炎作用文章使用碘乙酸钠制造的大鼠骨关节炎模型验证生物胶体系的有效性。X-ray表示HAD/PtCu/PRP生物胶可减少因关节软骨退化造成的关节间隙狭窄，其中造模组的平均值为0.44 ± 0.04，而HAD/PtCu/PRP组的平均值为0.79 ± 0.04。Micro-CT显示PBS组骨表面侵蚀严重，而HAD/PtCu/PRP 组骨表面较光滑。这些结果表明HAD/PtCu/PRP 治疗组通过减少骨侵蚀和减轻软骨损伤改善了关节状况。
疼痛是OA的主要症状，会导致运动功能受限和生活质量下降。治疗后有效的镇痛可以作为局部炎症和组织损伤缓解的间接指标，表明软骨和骨组织的再生和愈合。因此文章重点探索了HAD/PtCu/PRP缓解OA大鼠疼痛的效果。文章从步态分析、滚筒实验、热板实验和von Frey测试进行了体内止痛效果的评估，结果表明HAD/PtCu/PRP可以有效缓解OA大鼠的疼痛并改善运动功能。
图 5. HAD/PtCu/PRP治疗OA大鼠的止痛效果总结：文章介绍了一种利用纳米酶的多酶活性，直接催化交联合成酚基生物胶，而无需额外的交联剂，为酚基生物胶提供了一种新的聚合方法。同时，利用生物胶的负载，成功将纳米酶递送固定到OA组织周围，综合研究结果显示HAD/PtCu/PRP可以有效缓解OA大鼠的关节间隙狭窄，减轻疼痛和炎症，改善整体骨关节炎微环境。所设计的纳米酶交联DOPA生物胶为临床治疗OA提供了一种潜在方案。
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