【4108】ADC药物变迁40年：从“魔法子弹”构想到临床突破

回顾近一个世纪的癌症治疗史，化疗一直是全身系统治疗的主要手段。抗代谢物、烷化剂、蒽环类、抗微管药物等细胞毒性药物构成了传统治疗的武器库，延长了肿瘤患者的生存期并提高了治愈率。然而化疗药物引起的副作用，如脱发、中性粒细胞减少、恶心呕吐，严重影响了患者的生活质量。

抗体制造技术的进步为肿瘤治疗带来了新曙光。研究者们设想将单克隆抗体的肿瘤靶向性与细胞毒性药物结合以实现增效减毒，创造出一种理想的“魔法子弹”（即药物可以像魔法子弹一样精确击中目标，而不产生额外损害），抗体药物偶联物（ADC）应运而生。经过40年的发展，ADC如今已成为肿瘤治疗领域最具潜力的治疗手段之一（图1），目前已有11款药物获得FDA批准[2]，超过210个处于临床试验阶段。特别是在过去5年内，就有8款新型ADC获批上市[3]。在消化肿瘤领域，维迪西妥单抗（RC48）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型ADC药物已在国内获批上市。

ADC在实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗中的成功推动了其前所未有的发展。多个ADC目前正在进行III期临床试验，包括单药治疗和多种联合用药方案，还有更多新型ADC正在进入早期药物开发阶段。

尽管ADC在临床应用中取得了显著成效，但这一领域仍面临诸多挑战，这从超过150项ADC临床研究终止可见一斑。

首先是毒性问题，虽然ADC设计的初衷是提高选择性更好地达到增效减毒，但仍存在与化疗相似及ADC特有的毒性反应，这些毒性主要与药物连接子相关，而非抗体或靶点本身。其次，由于目前大多数ADC使用作用机制相似的药物载荷（如微管抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂），具有相似载荷的ADC之间可能存在交叉耐药问题，这直接影响了ADC的序贯使用策略。此外，ADC的疗效预测也极具挑战性，虽然部分研究显示靶点表达水平与疗效存在相关性，但并非所有临床试验都能证实这一关系。这些问题的存在推动着研究者们不断探索创新解决方案，包括优化载荷设计、改进连接子技术、开发新型抗体形式等多个方向（图2）。

站在新的历史节点上，ADC的发展正迎来前所未有的机遇。这从T-DXd相比早期ADC T-DM1的进步可见一斑（尽管两者使用了相同的抗体，但通过优化设计，最终开发出了抗肿瘤活性更强的药物）。在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中，T-DXd明显提高了缓解率，将中位无进展生存期（mPFS）从约7个月延长至接近29个月[4]。此外，在临床应用策略方面，ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合应用已展现出令人鼓舞的前景。目前已有ADC+ICI联合方案（Enfortumab Vedotin+帕博利珠单抗）获FDA批准用于转移性尿路上皮癌的一线治疗[5]，多个类似组合也在早期临床试验中展现出良好疗效。

ADC未来的发展将围绕多个创新方向展开。研究者们正在开发双靶点或双特异性ADC，这不仅可能提高药物的选择性，还能扩大获益人群。同时，还在探索pH依赖性结合技术和Fcγ受体调节策略，以提高选择性和耐受性。在载荷创新方面，除了传统的细胞毒性药物，研究者们还在探索免疫刺激剂、蛋白降解剂和放射性同位素等新型载荷。

当然，创新技术的应用仍面临挑战。例如，尽管某些位点特异性ADC表现出更好的稳定性，但在临床试验中也报告了较高的角膜炎、间质性肺炎或周围神经病变的发生率。同样，携带创新载荷的部分ADC显示出明显的毒性反应，如细胞因子释放综合征和发热，且未观察到明显的肿瘤响应。

这些早期初步结果并不意味着应该放弃创新，相反，它们强调了我们需要更深入地理解ADC的作用机制。尤其是明确on-target和off-target毒性的机制可能有助于进一步优化ADC的安全性。接受此类药物的复杂药理学特性，才能开发出更安全、更有效，且与现有ADC不存在交叉耐药的新一代药物。

在过去的40年里，ADC药物已从一个美好的设想/假设性治疗模式逐步发展为改变肿瘤治疗结局的重要力量。通过不断创新与优化，现有的ADC药物在疗效和安全性方面均取得了长足的进步。未来的发展道路仍充满挑战，这需要研究者们正视每一次成功与失败，并在复杂的药理学特性中寻求最佳平衡。只有通过持续的技术创新和临床实践积累，才能最终实现开发出真正能够选择性杀伤肿瘤细胞，同时避免损伤正常细胞的理想ADC药物。