言方荣教授谈：早期肿瘤临床剂量探索从3+3设计到BOIN设计！

中国药科大学理学院生物统计系主任;

生物统计与计算药学研究中心主任;

美国MD Anderson癌症研究中心生物统计系访问学者;

中国医药教学协会医药统计专业委员会副主任委员。

主持国家自然科学基金面上项目、国家社科基金面上项目。

国内外以第一作者或通讯作者发表学术论文80多篇，单篇SCI影响因子最高74.67。

肿瘤I期临床试验的主要目的是确定药物的最大耐受剂量（MTD）。如果选择作为MTD的剂量低于真实的MTD，可能会导致后续试验中药物有效性不足；如果选择作为MTD的剂量高于真实的MTD，那么后续试验将会使受试者暴露于过毒剂量，并且会因安全性问题而提前终止。过去十年，肿瘤早期剂量探索设计，尤其是基于贝叶斯方法的剂量探索设计发展迅速，从“3+3”到BOIN设计，其中相当一部分的关注点就在于如何更加准确地找到MTD。

肿瘤I期剂量探索设计大致可以分为基于算法的设计、基于模型的设计以及模型辅助设计三大类。

基于算法的设计，以3+3设计为典型，优点是简单透明、易于操作，方案中可提前明确爬坡路径，临床医生易执行。缺点是过于保守，易选较低剂量；缺乏灵活性，要求每个剂量有3个或6个可评估受试者，实际操作中难保证；统计性能差，选中MTD准确率不高。

基于模型的设计，如CRM、BLRM等，优点是基于剂量和效应关系建立模型，能大大提升统计性能。缺点是若模型指定有误，会导致其结果不佳。基于模型的设计一般计算比较复杂，需指定模型且在获得受试者评估结果后要更新模型，这要求临床团队和统计师良好沟通，及时跟进模型结果并指导临床操作。在国外，由于临床研究团队强大且有很好的统计团队配合，可能完成相关任务。但在国内以往的情况中，由于临床和生物统计团队比较脱节且尝试较少，难以实现基于这种复杂的临床操作。

模型辅助设计，是近几年提出的一类简单易操作，且统计性能优良的设计方法，比较有代表性的包括BOIN、mTPI、Keyboard设计。兼具前两者优点，既具有简洁透明性，又有良好统计性能和临床运营可操作性。其中，BOIN设计由美国MD Anderson癌症研究中心袁鹰教授2014年提出，该设计很快得到中国CDE认可与美国FDA的Fit-for-Purpose认证，并应用于早期剂量探索研究。

图3所示表格，其第一行展示了不同的目标毒性率，第二、三行分别对应给出了不同目标毒性率下的升降剂量边界值。例如，目标毒性率为0.25时，升、降剂量的边界分别是0.197 和0.298。只需计算当前剂量下毒性率的点估计 p ^{^} _j =y _j /n _j ，然后与相应的边界值进行比较，即可方便地做出剂量升降决策。

3+3设计 VS BOIN设计

相比于传统的3+3设计，BOIN设计在实际操作上与之接近，只是多了一个算观察DLT率的步骤。若从统计学的各方面性能进行评价，在选中MTD的准确性以及安全性的控制上，BOIN设计与CRM接近。理论上，在最优假设检验条件下，BOIN设计所得到的这两个边界值应是最优解，这也是贝叶斯最优区间（BOIN）设计名称中“最优”二字的来源

3+3设计，简单易操作，但不能灵活设定特定目标毒性率；其样本量一般较小，可能导致结果不够可靠，确定MTD的精度较低；而且过于保守，通常会以低于MTD的剂量治疗大部分患者。

BOIN设计，决策规则简洁，只需要当前剂量的观测DLT率与预设的升降边界进行简单比较即可做出决策，临床实施非常方便；而且其统计性能优越，在选择正确MTD上的准确性更高。

如今，越来越多的临床试验采用BOIN设计。截止2021年7月19日，据clinicaltrials.gov登记情况，已有400多例Ⅰ期临床试验使用BOIN设计进行剂量探索。

2020年9月获得FDA加速批准，用于治疗RET基因融合突变的转移性NSCLC患者的RET抑制剂普拉替尼，其Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03037385）的剂量探索阶段使用的就是BOIN设计。普拉替尼的上市申请是基于一项开放标签、单臂、多中心的全球Ⅰ/Ⅱ期临床研究。研究主要分为两个阶段，分别是Ⅰ期剂量爬坡试验和Ⅱ期的推荐剂量疗效评估试验。通过评估其安全性和药代动力学特性，以确定MTD或Ⅱ期推荐剂量（PR2D）。

BOIN设计主要应用于Ⅰ期剂量爬坡试验，其主要终点为确定不良反应及严重不良反应的患者数，其剂量爬坡中口服剂量逐渐从30mg递增到600mg。出于伦理学考虑，对具有RET突变的患者只进行120mg以上的试验。

图5则展示了普拉替尼剂量探索的过程。在与临床医生沟通后，普拉替尼的目标DLT率被选为0.3，由此确定了升降剂量的界限分别为0.236和0.358，即毒性率小于0.236应升剂量，大于0.358应降剂量，在两者之间则维持剂量。最终，根据每个剂量上的入组人数情况，试验选择了400mg/天作为MTD进入Ⅱ期研究。

仔细回想，如果用3+3设计来进行剂量探索，我们发现其中定会有问题发生。如图5所示，若从200mg剂量处开始，BOIN设计对应的DLT率为0/5，依据3+3设计决策即6个受试者都未出现DLT，按规定应升剂量到300mg。当升到300mg剂量处，在BOIN设计中对应的DLT率为2/5，那在3+3设计中即6个受试者中应有2个出现DLT。基于3+3设计爬坡准则，此时试验应当被叫停，最终的MTD应为200mg，与采用BOIN设计实际获批的400mg相比差了将近一倍。以低剂量进入Ⅱ期研究，这可能会因剂量暴露不足而导致疗效达不到期望现象的发生。若真发生这种情况，很难判断是药物本身问题还是剂量不够所致。

因此，在早期临床试验中，准确找到合适剂量至关重要。BOIN设计一经提出，便发展出多个变种方法以应对不同的临床问题。比如，针对毒性延迟效应有TITE-BOIN；可纳入先验信息的iBOIN；考虑药物联合治疗的BOIN Comb；同时考虑毒性和有效性的U-BOIN、BOIN12 等。目前，在探索人工智能时代，我们可以尝试结合虚拟临床试验与真实世界研究进行剂量探索，以期与AI相关的BOIN设计方法出现，来覆盖早期临床试验的几乎所有场景。