桥周刊 | 第三期

如果一个哺乳期女性使用了L4级药物，例如环磷酰胺，服药期间是需要停止哺乳的。那服药终止后隔了5个药物半衰期的话，可以直接行母乳喂养吗？还有一个问题：异维A酸的半衰期不超过20h，但是为什么服用该药的病人，一般半年之内都需要避免妊娠？

Cyclophosphamide 环磷酰胺 is well absorbed orally and has a volume of distribution from 30 to 50 L/kg. Half-life is 3–12 hours and time-to-peak serum concentration is 1–3 hours after a dose. We usually advise mothers to withhold breastfeeding for a period of at least 72 hours after the last dose based on half-life.

The elimination half-life of isotretinoin has been reported to be 10-20 hours, and its metabolites, 4-oxo-isotretinoin, 17 to 50hours. In one patient who exhibited an abnormally long elimination half-life of the drug, the t1/2 values for isotretinoin and its 4-oxo metabolite were 12.9 hours and 60.75 hours, respectively. The present results confirmed a prolonged t1/2 in a patient, which might have been due to hepatic recirculation.

Based on PK data in literature, Usually, the time it takes isotretinoin 异维A酸 to be cleared from the body can be longer in some people, which is why it is recommended to wait at least one month after stopping isotretinoin before trying to become pregnant.

关于异维A酸的半年之内都需要避免妊娠的资料是根据什么的？

药品说明书中写育龄期妇女及其配偶服药期间与服药前后三个月内应严格避孕，万勿妊娠。也有说半年的。

美国iPledge的建议是停药一个月可尝试怀孕. 有个别报道case report异维A酸停药一个月后怀孕有发现耳畸形的关联，但也有可能是其他原因引起的，因果关系不明确.

In a 4-month-old, neutropenia was probably caused by cyclophosphamide in a mother 9 days after the last of 6 weekly doses of 800 mg cyclophosphamide intravenously, 2 mg vincristine intravenously and daily doses of 30 mg of prednisolone orally.

Neutropenia persisted for at least 12 days and was accompanied by a brief episode of diarrhea. (LacMed database)

根据这个case report，环磷酰胺72h后喂养安全么？@敏_BMC Boston_Specialist

In one 23-day-old infant, neutropenia, thrombocytopenia and a low hemoglobin were possibly caused by cyclophosphamide after 3 days of maternal treatment with cyclophosphamide 6 mg/kg IV daily (total dose 300 mg) (PMID: 423292)

邓药师写的数据是早期的case report，是当母亲在哺乳期间继续接受环磷酰胺治疗时，婴儿的白细胞和血小板计数迅速下降，持续了12天。 由于这个报道指出了环磷酰胺对母乳喂养中婴儿的危害，所以母乳期间要么停了母乳，要么停了环磷酰胺用其他药。由于没有具体临床数据说停了药72个小时，环磷酰胺在母乳中具体量是多少， 是根据半衰期判断，妈妈如果决定停了环磷酰胺，然后建议给药后至少72小时开始母乳。

环磷酰胺是烷化剂，细胞毒性很大，5-6个半衰期后，血浆中可以清除，细胞内的毒性还会存在，不能单单从半衰期考虑。

温馨的观点也有道理，停药72小时后血浆没药了，细胞内可能存在. 那至于72小时后细胞内有多少，对开始母乳的婴儿有什么影响，沒找到这方面的数据，无法评估⋯⋯ Hard to assess giving limited data. 如果是剂量高的 (一般IV route的）或者长期使用无法评估什么时候再去哺乳。我那个case由于是低剂量口服的, 短期使用所以建议72个小时停药。

美国这边经过targeted temperature management (TTM), out of hospital cardiac arrest (OHCA）survival rate 已经50%了。中国out of hospital cardiac arrest OHCA survival rate 是多少？你们用targeted therapy management 吗？→Arctic Sun

不会比这个高，应该更低，与心肺复苏的时机有关，很多送医之前就已经临床死亡了，如果算送医后有价值进入ICU进入治疗的可能在5%-15%左右，前两年国内指南更新血管升压素与肾上腺素同等推荐，认为前者恢复自主心率的比率高，但恢复意识的比率相似

TTM 很有效，30 day and 180 day的mortality 都在50%左右，就是out of hospital cardiac arrest (OHCA) 这个population。

我还遇过给新生儿使用hypothermia therapy的。

新生儿不是直接调调暖箱温度就可以样，不过我没有碰到低体温的。它这个东西除了保温还有其他效果么？

Neuroprotective。TTM in neonates可以看这篇文章“Passive targeted temperature management in the intensive care of severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy ”。

好的，缺氧造成的neuro damage这方面还挺熟悉的。我导师是做神经病理性疼痛的，好多神经痛都是慢性缺血缺氧来的，他也很喜欢热疗背后的理论，所以可能这个TTM跟这个是有联系的。

请教大家，机械瓣膜置换术后患者华法林抵抗有哪些抗凝替代治疗的方法？

Mechanical valve replacement warfarin resistance 是个很头疼的问题，我遇到过，可以像上面这个case report 一样给lovenox 1mg/kg bid，我们过去做pharmacogenomics study，然后就increase warfarin dose, 另外counsel patients diet consistency is the key。有些病人一天吃很多绿色食品，隔一天有一点都不吃，或者在吃别的药会和warfarin 反应，所以INR 上不来。只要找个方面原因，实在不行就继续increase warfarin dose，还可以加anti platelets。https://www.mdedge.com/sites/default/files/issues/articles/media_8b38756_724.pdf这篇讲到warfarin dose 可以increase 到100mg a day。

汪老师说的是，我认为应该先找找抵抗的原因，基因、饮食、药物相互作用都可以排除下。

谢谢汪老师！我在UIC上学时，UIC就有pharmacogenomic consult，药剂师根据新病人的基因，给出前几天的适合的warfarin dosing。汪老师，你的医院也测基因吗？

是的，我们也测，但不是routine，遇到个别difficult 患者就测，就是那些INR 没什么变化的人。太多的药可以造成低warfarin response。Cleveland Clinic 的指南，warfarin 100mg 确实很大剂量了。一定要先排除别的原因，确认是pharmacogenomics 的原因。

国内增加剂量一般比较保守，我们进口的用到12mg，临床医生有点不敢往上加了……原来有个患者我们去给测过基因是2C9的野生型，后来排除其他相互作用因素，增加剂量，INR上来的……100mg，国人扛不住。我觉得我们可以把工作做一些，问诊更详细些，可以更好的查找原因。

汪老师，上面图中讲到了decrease 的，有没有increase 的呀？食物中的vitamin K含量是否有更多的参考资料？我想在宣教时把食物这块讲清楚也很重要。

Increase 的list 更长。https://www.aafp.org/afp/2000/0315/p1745.html AAFP网站这篇文章很好，专门讲warfarin drug interactions。

“Biology of warfarin and modulators of INR control”这篇文章有总结，但是具体情况要具体分析，要详尽的list的话要列太久了，还有要考虑病人本身一些comorbidity 用药饮食状况、肠胃情况。至于VK的食物，我一般会跟病人说， 可以吃，但是需要保持相对稳定的吃，不能一天一下吃太多或一下子吃太少。酒的话比较tricky，每个人对酒精的反应都不一样，一般上会建议不要喝酒...但是也有遇到过alcoholic的病人，一天一升烈酒 （其实只要摄入相对稳定也还比较简单、最怕就是一天喝很多，然后一天不喝...）