本次会议上您带来了“MCL患者接受ZR方案一线治疗后接受短程R-DHAOx治疗：II期CHESS临床试验结果”的精彩报告，可否请您点评一下本研究结果对MCL的治疗有哪些独特优势？
蔡清清教授：自利妥昔单抗广泛应用以来，大剂量阿糖胞苷在MCL的价值已被确证。既往多项临床试验结果显示，将阿糖胞苷加入MCL的一线治疗可显著提升缓解率和延长缓解持续时间，因此美国NCCN指南推荐含阿糖胞苷的联合化疗方案作为MCL一线高强度诱导方案，获得完全缓解（CR）的患者可进行造血干细胞移植巩固。
2019年ASH会议上，美国MD安德森癌症中心Michael Wang教授首次报道了Window-1研究的结果，使用伊布替尼联合利妥昔单抗“无化疗”诱导（Part A）随后短疗程R-HyperCVAD/R-MA巩固化疗（Part B，4程）治疗初治年轻（≤65岁）MCL，入组131例患者，Part A后的最佳CR率为88%，Part B后CR率达94%，3年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为85%和97%，并且毒性远低于既往报道的足量8疗程R-HyperCVAD/R-MTX，为患者打开了一扇提高疗效、降低毒性的希望之窗。
然而，高强度的R-HyperCVAD/R-MA诱导化疗虽然能够带来生存获益，但对于我国患者体质而言，其显著的毒副反应使其成为一把双刃剑，常造成化疗的推迟、减量，部分患者难以完成全部疗程，导致治疗疗效受到影响、患者生活质量下降。此外，MCL老年患者占比高，这部分患者通常不是大剂量化疗和造血干细胞移植的适用人群。
基于此，我们设计了这项II期CHESS临床研究，探索初治MCL患者接受ZR方案治疗后，序贯短疗程R-DHAOx化疗，继以泽布替尼维持的疗效和安全性，并进行了以下几点创新：1）使用新一代高效低毒的BTK抑制剂泽布替尼；2）使用强度相对较低的R-DHAOX化疗取代R-HyperCVAD方案，更适合我国患者体质；3）65岁以上老年患者给予剂量减半的阿糖胞苷；4）以泽布替尼维持治疗替代造血干细胞移植。
目前本研究已完成全部42例患者的入组，在37例已完成治疗后PET评估的患者中，ZR方案诱导治疗后的最佳CR率为91.9%（34/37），94.1%（32/34）的患者可在2-4个疗程ZR治疗后达到CR，中位随访时间11.6个月，1年PFS和1年OS分别为90.1% 和96.7%。ZR治疗期间安全性良好，3-4级不良事件为中性粒细胞减少（n=3）、乏力（n=2）和转氨酶升高（n=1）。本研究的治疗方案为初治MCL患者提供了一种“减化疗”的治疗新策略。
请您介绍下近年来套细胞淋巴瘤的诊疗现状？有哪些重要进展值得我们重点关注，以及未来还有哪些值得探索的方向？
蔡清清教授：MCL是一种特殊类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤，主要根据典型的组织形态学特征、免疫表型和/或t(11:14)/CCND1异常来诊断，超过80%的患者在诊断时为III期或IV期，整体预后较差，中位生存期约3~5年。目前认为MCL是不可根治的一种疾病，但随着包括BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）、蛋白酶抑制剂（如硼替佐米）、免疫调节剂（如来那度胺）等新型靶向药物的出现，MCL患者的预后得到明显改善，治疗模式也随之发生改变。
其中尤为值得关注的，是以BTK抑制剂为基础的“无化疗”方案正逐步走入MCL一线治疗的舞台。一项探索伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）一线治疗老年MCL患者(年龄≥65岁)的2期研究结果显示：最佳ORR为96%(46/48)，CR率为71%(34/48)，3年PFS率和OS率分别为87%和94%。IMCL2015是另一项使用IR方案一线治疗惰性MCL患者的2期研究，12个周期的IR治疗后，ORR为84%，CR率为80%。2023年的Lugano会议也报道了阿卡替尼联合利妥昔单抗在老年MCL患者取得了90%的CR率。这提示我们，针对老年或惰性MCL患者，使用BTK抑制剂联合利妥昔单抗的“无化疗”方案是可行且有效的，极大地减轻了毒副反应。
此外，去年的ASH会议报道了一项2期研究，使用泽布替尼、奥妥珠单抗和BCL-2抑制剂维奈克拉（BOVen）方案一线治疗TP53突变MCL，结果显示最佳客观缓解率（ORR）可达95%，CR率为88%。这一研究结果提示我们，多种靶向药物的联合使用，未来可能将为具有不良预后因素的MCL患者（如TP53突变、母细胞型/多形型）带来更好的治疗疗效。
针对复发难治性MCL患者，除了目前已广泛应用的BTK抑制剂外，多种新型靶向治疗及细胞治疗也展现出良好疗效，包括BCL-2抑制剂维奈克拉和BGB-11417 、PI3K抑制剂艾德拉尼、CDK4/6抑制剂帕博西利、抗CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab、ROR1×CD3双特异性T细胞衔接器NVG-111、抗CD19 CAR-T细胞Brexu-cel、双特异性CD20/CD19慢病毒CAR-T细胞LV20.19等，多项新药临床研究正在开展，未来可为MCL患者提供更多新的治疗选择。
目前多种靶向药物在MCL中表现出良好的抗肿瘤活性，未来可以借助高通量测序技术，挖掘针对MCL特异的分子靶点，开发新型靶向治疗药物，同时可以进一步探索具有协同作用的新药联合治疗模式，为患者提供更多的治疗选择。此外，由于不同患者具有不同的遗传学特征，并不是所有患者都能从新药中获益，如何寻找高效的生物标志物，进而筛选适合特异性靶向/免疫治疗的患者，也将是未来研究的关注重点。
