莉拉赫·希纳（Lilach
Sheiner）在格拉斯哥大学有一间专门研究弓形虫（Toxoplasma gondii）的实验室。作为一名寄生虫学家，希纳的主要工作是寻找对付弓形虫感染的方法。但在2013年左右的一天，那时还在特拉维夫大学攻读神经科学博士的沙哈尔·布拉查（Shahar
Bracha，目前在麻省理工学院读博士后）找到希纳，想与她合作利用弓形虫来治疗神经系统疾病。起初，这在布拉查看来是一个不可思议且疯狂的想法。毕竟弓形虫是一种寄生虫，会让人生病，有时甚至能致死。这样的寄生虫真的能让药物搭便车，将它们运送到大脑里，同时不引发感染吗？
能让老鼠不怕猫
自科学家于1908年首次在北非啮齿动物刚地梳趾鼠（Ctenodactylus gondii）的血液、脾脏和肝脏中，观察到一种呈弓形的寄生虫（于1909年被命名为弓形虫或刚地弓形虫）以来，这种寄生虫已经感染了世界各地约30%的人——尽管大多数人都对此毫不知情。正是由于弓形虫在传播和症状方面的隐蔽性，科学家花了几十年的时间，才确定这种寄生虫唯一的最终宿主——猫。换句话说，弓形虫只能在猫体内进行有性繁殖。1942年，科学家首次确诊美国纽约州米德尔敦的一只家猫患上了猫弓形虫病。而后又过了20多年，科学家才注意到可以从猫的粪便中分离出弓形虫的卵囊。这些卵囊具有传染性，一旦主人或老鼠等接触它们，就可能作为中间宿主而受到感染。现在我们还知道，摄入未煮熟的食物或受污染的水等也会让人感染这种寄生虫。更重要的是，弓形虫已经演化出穿过血脑屏障的本领。一旦通过血液到达大脑，它们就可能感染脑细胞或是潜伏在那里数十年。想象一下，倘若我们脑子里“躺”着成百上千的弓形虫，它们会如何改变我们的模样？到21世纪初，包括牛津大学流行病学家乔安妮·韦伯斯特（Joanne Webster）在内的许多科学家都通过实验确定，无处不在的弓形虫可以导致宿主永久性的行为改变，即便只是潜伏性感染。例如，在迷宫实验中，与未感染弓形虫的小鼠相比，感染后的小鼠的学习能力和记忆力会显著下降。科学家还发现，感染弓形虫的小鼠明显更活跃，对新刺激的恐惧感更低，对猫的警惕性也就有所降低。重要的是，它们并不厌恶有猫气味的区域，其中一些还特别喜欢猫的气味。研究甚至表明，这种变化是永久性的，即便弓形虫感染已被清除。也就是说，弓形虫彻底改变了老鼠的习性，让它们失去了对猫气味的本能恐惧，还加强了猫气味对老鼠的吸引力——这便是如今常说的“致命的猫吸引力”。作用机制可能涉及多巴胺的调控，或是对大脑结构的改变。对于人，按照教科书的说法，弓形虫感染通常不会让原本健康的人生病，却会严重影响天生免疫力较弱的人以及孕妇。但也有越来越多的证据，将弓形虫感染与精神分裂症、鲁莽驾驶等暴躁行为联系在一起，认为弓形虫在一定程度上操纵了人的思想与行为。然而，现在布拉查、希纳及其同事却在想方设法将这种可能控制宿主大脑的寄生虫作为运输工具，将大分子蛋白质药物递送到大脑里，来治疗雷特综合征（Rett Syndrome，一种影响大脑发育的遗传性神经和发育疾病）等神经系统疾病。初听到这种想法时，许多科学家都摇头表示不可能。然而，布拉查等人兴致勃勃、跃跃欲试的原因在于，此前有研究发现弓形虫拥有非凡的输送蛋白质的能力——弓形虫具有三种会分泌蛋白质的细胞器，其中有两种细胞器能够将蛋白质直接递送到宿主细胞中。于是，布拉查便与同事将研究重点放在向神经元递送蛋白质上，并于近期将研究结果发表在《自然·微生物学》（Nature Microbiology）杂志上。
让寄生虫提供运送服务
将蛋白质药物递送到大脑是一个非常大的挑战。事实上，我们的大脑很挑剔，血脑屏障会严格控制哪些分子可以从身体的其他部位进入大脑，从而保护大脑免受潜在危害。但这也对药物递送提出了挑战，尤其是像蛋白质这样的生物大分子药物。尽管科学家已经尝试使用纳米颗粒、化学修饰等技术来向大脑递送大分子药物，但通通遭遇不同的问题，如效率较低等。既然弓形虫天生就有穿过血脑屏障，向大脑递送蛋白质的能力，何不试用？为了保证安全性以及确保将蛋白质被递送到正确的位置，布拉查和同事利用基因编辑技术对弓形虫进行了改造，并将几种蛋白质药物（如对应雷特综合征的MeCP2蛋白质）与弓形虫会分泌的蛋白质融合在一起。然后，他们将这些改造后的、搭载蛋白质的弓形虫，注入到培养皿中的神经元、大脑类器官或小鼠中。
弓形虫拥有两种可以将自身的蛋白质分泌到宿主细胞中的细胞器，前者是利用“融合-吐出”（kiss-and-spit）机制，通过细胞膜上的开口将蛋白质递送至宿主细胞内；后者则是依靠致密颗粒（dense granules）来向宿主递送蛋白质。
布拉查和同事发现，如果是通过第一种细胞器来递送蛋白质，只有在输送少量蛋白质时才适用，这可能与它所依赖的机制有关。而第二种细胞器则展现了强大的递送蛋白质的能力，布拉查表示，这更适合输送更多蛋白质且持续时间更长的情况。
另外，他们还将改造后的弓形虫注入到小鼠的腹部或血液中，发现弓形虫和融合蛋白都没有引发危险的免疫系统反应。这些结果表明，利用弓形虫将蛋白质药物递送给大脑的方法是可行的，但仍面临众多挑战，包括确保被特意引入大脑的弓形虫不会引起并发症，尤其是对那些免疫力较弱的人。
可以预想到，像这样的研究领域，起步就需要很长一段时间。但也许并非天方夜谭。毕竟在科学家发现病毒等致病微生物（寄生虫也属于致病微生物）可以治疗疾病时，也没想到有一天真的能实现。经过大约一个世纪的努力，如今已有几种基于病毒的改良药物获得了美国食品和药品管理局（FDA）的批准，例如用于治疗黑色素瘤的疱疹病毒，以及用于治疗膀胱癌的腺病毒。
对于布拉查，她至今还记得第一次成功利用弓形虫递送MeCP2蛋白质的场景。她说，探究得越久，这种想法似乎就越可行。不过，她和同事知道，这项研究尚处于早期阶段的探索，还需要很长时间来优化基因改造的弓形虫，以及弄明白这种“运输工具”在动物、甚至人身上的安全性。
参考链接：
https://doi.org/10.1017/S1466252315000183
https://doi.org/10.1093/schbul/sbl073
https://www.nature.com/articles/nature.2013.13777
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01750-6
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01772-0
https://www.sciencenews.org/article/toxoplasma-drugs-brain-parasite
https://www.chemistryworld.com/news/therapeutic-proteins-can-hitch-a-ride-on-parasite-to-bypass-blood-brain-barrier/4019902.article
https://theconversation.com/a-common-parasite-could-one-day-deliver-drugs-to-the-brain-how-scientists-are-turning-toxoplasma-gondii-from-foe-into-friend-235928
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