在植入ICD时，会遇到静脉通路障碍的情况，应对这种情况，该如何进行？
Tung等人在2007年首次报道了使用了
最小侵入性方法，在胸骨后心外空间放置除颤导线
。在三名患者中（两名患有同侧静脉闭塞，一名希望避免额外的经静脉硬件放置），将6996SQ型号导线和6937 Transvene-SVC型号导线放置到胸骨后空间，
位于
右心室（RV）前方
的胸骨上端附近。第二个除颤线圈（型号6996SQ）被放置在
患者的背部，以形成适当的除颤向量
，而TV-ICD被放置在胸袋中。所有植入均成功且无并发症。通过诱发心室颤动（VF），并且通过两次成功的VF终止，确定每位患者的除颤安全余量至少为10焦耳（J）。
后面陆续有描述了使用胸骨后放置的上市的S-ICD和TV-ICD导线的个案报告，以满足各种患者需求并克服TV-ICD和S-ICD系统的挑战。
S-ICD植入失败的患者
结果，通过
胸骨后途径
植入了两个TV-ICD导线，成功实现了除颤。
上腔静脉综合征而没有静脉通路的患者
。该患者因预植入表面心电图筛查观察不到合适的R/T波比以及记录的VT发作，不适合S-ICD。通过
胸腔镜手术放置心外膜起搏/感知电极和胸骨后放置除颤线圈
，两者均连接到左侧中腰部的TV-ICD，40 J的DFT测试成功。
2岁儿童的胸骨后空间植入TV-ICD导线以及心外膜双极导线，两者均连接到腹直肌中的TV-ICD，电击成功治疗了VT。
创新中我们需要关注一些个案，均是一些特殊情况下的科学造作，如果可以应用于更广泛的人群，那么这个技术就值得关注和研究。
EV-ICD系统的研发始于2012年。思考这样的问题，我们应该是什么思路呢？
第一
，要有基本可行性。
除了前面个案报道的临床依据，我们必须寻找探索临床前研究，使用最小侵入性剑突下方法和透视引导，从胸骨后空间内放置的导线实现起搏捕获是可行的。
第二，
临床前功能探索。
开始严谨的临床前评估，以开始探索
胸骨后起搏
，评估胸骨后
感知信号
，评估
除颤能量
需求，并描述
周围解剖结构
，以优化开发
植入流程
。
此过程需要拆分，一步一步充分验证所评价的内容。
早期起搏和感知评估
为了开始优化
专用胸骨后导线设计
，在猪身上评估了
九种不同的导线概念
，这些概念具有
不同的电极间距
、线圈位置和导线形状
。所有设计的平均R波幅度从2.0-4.5 mV不等，并包括心脏轮廓的各个距离。使用最大起搏输出10V和1.5 ms脉宽，在心外膜表面1 cm内的
108个
（78%）电极位点中实现了84个（108）的起搏捕获，包括所有位于心尖10至45 mm之间的位点。
能够在高频率起搏是
ATP
能够成功终止再入性心律的一个重要决定因素。然而，为了更全面地评估胸骨后ATP能力，
完成了临床前仿真模拟和动物研究。
利用磁共振成像生成了六个独特的
生物仿真心脏模型
，其中包含三个不同的VT电路，并在数值模型内启动了持续性VT。使用胸骨后空间内的不同的电极对测试了各种ATP协议，并与经静脉起搏电极进行了比较。在
114次ATP
试验中，无论是胸骨后还是心内膜电极，>80%的VT终止，表明胸骨后空间的ATP应该和心内膜电极一样有效，而加速率<1%。该模型还展示了通过电极选择和时序调整优化胸骨后ATP的潜力。
随后的动物研究证实了ATP建模结果。
5头猪和1只羊
植入了
左心室（LV）起搏导线和胸骨后导线
。起搏从LV导线以每分钟180次（ppm）的速率传递，以模拟VT（室性心动过速），ATP则从胸骨后导线以185-240 ppm的速率传递。通过胸骨后ATP序列成功地围捕了起搏模拟的VT，平均需要3 ± 2次ATP脉冲，平均周期长度为306 ± 16毫秒（VT周期长度的91 ± 6%）。
电击治疗能量需求
通过胸骨后空间起搏心脏的能力表明，从胸骨后配置的电击治疗能量可能显著低于S-ICD所需的能量。为了证实这一假设，进行了
有限元分析（FEA）
。基于计算机断层扫描（CT）创建了
人类胸腔模型，计算并比较了放置在经静脉、皮下和胸骨后位置的线圈的除颤阈值（DFT）
。DFT是根据临界质量假设定义的，即阈值电压被定义为所需的应用电压，以便95%的心室心肌具有>5 V/cm的电场强度。建模结果表明，虽然经皮下的DFT是经静脉右室线圈的两倍，胸骨后线圈的DFT仅比右室线圈的DFT高22%。
然后通过临床前动物研究证实了这些建模结果。共有11头猪（39.3 ± 9.5公斤）被植入了三个导管：一个带有5.7厘米线圈的经静脉导管放置在右室，一个原型导管带有8厘米的除颤线圈放置在胸骨右侧的皮下平面，以及相同的原型导管带有8厘米线圈放置在胸骨中线附近的胸骨后空间。在左侧胸部放置了一个模拟器，以形成适当的除颤向量。使用逐步升高/逐步降低协议进行DFT，并通过对数回归计算DFT。胸骨后导管的平均DFT被证明是22 ± 6焦耳，比皮下线圈（121 ± 76焦耳）显著降低，并且与经静脉线圈（15 ± 6焦耳）更为接近。
虽然猪的DFT对于皮下和静脉导管都大于人类，但在同一个动物中测试所有三种导管配置提供了相对比较，并表明胸骨后DFT应该是经静脉系统的大约1.5倍。在人类中，平均经静脉DFT大约为10焦耳，因此胸骨后平均DFT预计约为15焦耳。
总体而言，临床前动物研究和建模表明，胸骨后电击治疗的能量可以低于S-ICD所需的能量，并且与TV-ICD所需的能量更为相似。
解剖学特征和植入流程开发
与临床前建模和动物研究一起，进行了人类
CT图像分析，以描述心脏、肺和胸骨之间的关系
，这有助于为线圈设计和EV-ICD线圈植入流程。对68个分割的
CT扫描的分析描述了心室结构
，并发现92%以上的受试者位于胸骨中线左侧。此外，当沿着从剑突胸骨连接到第五肋间隙的潜在胸骨后线圈路径进行测量时，心肌在
92%以上的受试者中在胸骨后≤10毫米
。在绝大多数受试者中，肺被显示在
胸骨外侧≥5毫米
。
EV-ICD植入流程
是从临床前
人类尸体和动物研究以及CT图像分析、三维打印模型和其他模拟中开发的
。简言之，胸骨后线圈是通过在剑突附近进行小切口植入的，并通过带有9F导入鞘的钝头隧道杆植入胸骨后空间。线圈的近端建立隧道到左侧中腰部的皮下囊带，并连接到设备以形成适当的除颤向量。在前后（AP）和侧向投影中的透视成像，以及植入过程中获得的电数据，有助于特定放置线圈和设备。通过随后描述的临床研究经验，EV-ICD植入程序已进一步优化。
临床前研究是个严谨的过程，需要Step by step的规范严谨过程，在前期研究中，每一次验证的内容最好明确，不好一次验证过多的内容，可以借助体外验证的工具科学评价验证内容。
规划了科学的EV-ICD系统设计和操作流程
（具体内容见上篇）
急性临床研究
第一个临床可行性评估是2015年
进行ASD研究。在ASD研究中，16名患者接受了胸骨后植入一个
商业化可用的
8厘米除颤线圈
除颤导线
，使用商业化可用的
隧道工具
。使用皮肤贴片电极模拟患者左侧中腰部的设备。在16名患者中，有14名成功诱发成VF，按照协议，传递了一次35焦耳的单一除颤电击，如果胸骨后电击失败，则随后进行外部除颤器电击。胸骨后除颤在14名患者中的13名（93%）中成功。电击失败的单一实例与高位和侧位的电击线圈放置有关，隧道路径和导线放置发生在胸骨边界左侧大约≥1厘米处。导线的左侧放置可能截断了与患者左侧皮肤贴片电极一起使用的除颤向量，并且在这位患者随后计划进行的冠状动脉旁路移植手术中，观察到左侧乳内动脉床因左侧植入路径而出现淤血，没有进一步的后遗症。
总的来说，ASD研究表明，使用8厘米的除颤线圈和TV-ICD中可用的能量进行胸骨后除颤是可行的。此外，ASD研究揭示了保持胸骨后方植入轨迹的重要性，既可以避免紧邻胸骨的血管，也可以最大化胸骨后线圈和患者左侧的电极（或设备）之间的心肌组织数量。
（拆分每一个需要验证的内容）
2015年进行SPACE是EV-ICD开发过程中的第二项临床可行性研究，评估了胸骨后起搏和感知的可行性。
SPACE研究使用
商业化可用的十极导管
收集起搏和感知数据，包括双极和单极配置，使用皮肤贴片电极作为植入设备的替代品。在26名接受导管植入和起搏评估的患者中，有18名实现了心室起搏捕获，其余患者中，有3名患者
因导管放置过高而发生心房捕获而非心室捕获，同时有5名患者表现出高阻抗，表明空气进入纵隔
。所有向量的平均起搏阈值为5.8 ± 4.4伏特（V），脉宽为10毫秒。在成功双极捕获的患者中，宽间距电极对（19或10毫米）始终导致最低的起搏阈值，而不是较短的双极间距（3毫米）。单极配置下的平均R波幅度范围为2.98至4.11 mV，双极配置下为0.83至3.95 mV。在一名患者中，患者在随后计划的开胸手术中
发现前心包淤血
，但心包未破裂，产生的积液被抽出，没有后遗症。心包积液的推定原因是，当施加力量时，隧道工具突然穿过膈肌附着处，钝头隧道工具接触到心脏。
（充分评价优点和缺点，不要回避遇到的问题，更不要掩耳盗铃）
总的来说，SPACE研究表明，胸骨后起搏和感知是可行的，并显示了宽双极电极对在起搏性能上的好处。SPACE研究还表明了通过膈肌附着处进行控制性解剖以促进安全进入胸骨后空间的重要性。
在ASD和SPACE研究之后，修订了胸骨后导线植入流程，以最小化未来可能的不良事件
。此后，在皮肤上绘制了表面标志，以标示胸骨边界、胸骨中线、剑突过程和心脏轮廓的顶部，有助于保持隧道工具在胸骨后方的轨迹；此外，引入了止血仪器，以便于通过膈肌附着处进行有限的钝头分离，进入胸骨后组织。
ASD和SPACE研究以及前述的临床前建模、动物研究和CT图像分析，为设计胸骨后植入导线和改进治疗流程提供了关键输入，包括除颤治疗的线圈长度、起搏的电极优化和导线形状改进，以提高治疗效果。根据这些输入，设计了ε形EV ICD导线，以优先将除颤线圈朝向患者的右侧，最大化线圈和设备之间的心肌组织数量，同时将起搏/感知环电极定位在比除颤线圈更左侧且更靠近心脏重心的位置，提高除颤、起搏和感知性能。
（植介入临床评价中，我们需要关注器械本身性能，其中操作流程是其中的重要内容，是保障器械科学应用的前提）
第三项人类临床可行性研究是2016至2017年进行的ASD2研究。ASD2研究旨在进一步评估使用新的ε形胸骨后导线的起搏和除颤效果，并收集多向量胸骨后心电图。
79名患者接受了ε形胸骨后导线的植入，几乎所有患者都使用了皮肤贴片电极作为植入设备的替代品（8名患者使用了植入式模拟器）。在78名患者中的76名（97.4%）中，至少在一个向量上成功进行了心室起搏，单次30焦耳的电击成功终止了128个VF发作中的104个（81.3%），证明了
使用专为胸骨后空间设计的导线进行起搏和除颤的能力。
在诱发的VT/VF和固有心律期间成功收集的心电图后来用于开发和验证特定于EV-ICD的感知和检测算法。
有五起不良事件
被判定与ASD2程序有因果关系，其中四起没有留下持久的后遗症，
一起是心包积液伴心包填塞，导致患者在不当的隧道手术后死亡。
此后，设计了一种用于胸骨后导线传递的隧道工具，以提高操作安全性，并引入了钝指分离作为通过膈肌附着物进入胸骨后空间的手段。
长期临床研究
总的来说，来自ASD、SPACE和ASD2研究的超过120名患者的
急性可行性临床数据
，以及在整个过程中实施的系统和流程改进，为启动
长期临床研究提供了基础
。第一个人体试点研究在2018年进行，结合了所有先前临床研究的输入。评估了整个EV-ICD系统设计，包括ε形导线，首次评估了针对胸骨后空间的感知和检测算法的ICD，以及专为EV-CD植入设计的专用传递工具。
EV-ICD pilot研究是一项前瞻性、非随机、长期人体研究
，于2018年在澳大利亚和新西兰的四个中心进行，评估EV-ICD系统的安全性和植入流程以及除颤、感知和起搏的有效性。
EV-ICD系统在
20名患者中成功植入
，然后进行了除颤测试。没有术中并发症。使用透视引导和医疗判断将导线定位在右心室心脏轮廓的中心，设备放置在左侧中腰部的囊袋中。在20名患者中的18名（90.0%）中，诱发的心室心律失常被终止，具有≥10焦耳的安全余量，与现有的ICD的先前临床研究一致，并且具有15焦耳的中位最低能量。在植入时在20名患者中的19名（95%）中实现了起搏捕获，平均起搏阈值为5.4 ± 2.2伏特，并且随着时间的推移保持稳定，包括在6个月时的5.8 ± 1.8伏特和12个月时的4.9 ± 1.5伏特。
一名患者在院外经历了五次单形性VT发作
，EV-ICD系统成功检测并进行了有效治疗。在第一次发作中，观察到间歇性起搏捕获；设备通过适当的电击成功终止VT。随后增加起搏输出，在随后的四次VT发作中，两次自我终止，两次显示ATP复位未终止，需要适当且成功的电击。平均环向量R波幅度在植入时为3.4 ± 2.0 mV，并且随着时间的推移保持稳定（在6个月时为3.5 ± 2.0 mV，在12个月时为4.4 ± 2.2 mV）。在植入时的平均VF幅度为2.8 ± 1.7 mV，所有临床测试的患者VF检测的灵敏度为≥0.3 mV（代表名义上的两倍安全余量）。
对感知性能的体位效应进行了强有力的评估
。患者最初在植入时以仰卧姿势进行评估，将感知向量编程为环1-环2（主要向量）。在出院前和随访时，在多种体位下评估窦性心律中的感知。总体而言，所有位置和植入后时间的R波幅度平均为1.9 ± 0.9 mV。主要感知向量的R波幅度通常随时间稳定，但偶尔会出现波动，这一观察结果也已在S-ICD系统中报告一致。重要的是，与后来在步行患者其他体位观察到的R波相比，在仰卧姿势下植入测试时获得的R波幅度并没有明显差异。然而，预计到R波幅度在不同体位之间可能会有变化，因此在试点研究中在植入时展示了VF的诱导和终止，并且所有患者的设备都为VF感知编程了安全余量。
EV-ICD pilot研究提供了改进设备设置和植入流程大的额外信息。
特别是，使用CT扫描和术中透视成像为研究患者开发了计算躯干模型。对于每个有限元患者模型，研究了150至200种电极位置组合，包括由术后CT确定的实际植入位置，以帮助
确定最佳导线和设备位置，以最大化除颤效果
。这些分析显示，理想的导线位置是胸骨中线略微左侧，近端环电极位于剑突胸骨连接处上方约1厘米处，而理想的设备位置是心脏最左侧投影与透视成像观察到的心脏最后侧边缘的交点。这些信息优化了EV-ICD操作流程。
总的来说，超过140例急性和慢性植入的急性可行性和人体临床研究科学证明并优化了EV-ICD系统包括导线、设备、算法、植入流程和编程建议的改进。
之后启动了EV-ICD Pivotal研究，2022年10月在新英格兰发表。（具体见上篇）
2023年
2月17日， Aurora EV-ICD获得了CE批准上市。2023年10月23日，获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。
以上回顾了EV-ICD的大致研发过程，从个案病例中寻找更广泛的应用，之后思考产品形态，一步一步严谨的动物实验验证，最后形成产品和操作流程，然后进行一步一步的急性临床研究，之后启动长期临床研究，最后经历10余年获批。几点小的感想如下：
