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ALK阳性晚期NSCLC长生存关键——脑转移预防与多学科协作

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2025-03-18 19:49

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“合力共筑博愈长生”肿瘤规范化诊疗能力提升项目，精彩内容重磅呈现。

2025年3月9日，合力共筑博愈长生——肿瘤规范化诊疗能力提升项目第五场会议在广州隆重召开。此次学术会议汇聚了来自广东省的医学专家和学者，成为肿瘤治疗领域的一大盛事。与会者们围绕肿瘤规范化诊疗的最新进展，展开深入的探讨和交流，旨在为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来更为优质的治疗选择，从而提高患者生存率和生活质量。

大会邀请 南方医科大学第十附属医院贾筠教授、中山大学肿瘤防治中心刘俊玲教授 共同担任主席，两位教授指出，近年来针对肺癌的治疗策略经历了快速的革新，疗效显著提升，实现了治疗效果的质的飞跃。即便对于晚期患者，仍存在一定的驱动基因阳性率，使得靶向药物治疗成为可能，显著提高了患者的五年生存率。本次会议的首个议题将聚焦于靶向治疗中的关键突变——ALK，探讨其最新的研究进展。

图1. 开场致辞

洛拉替尼五年PFS率超过60%，得益于脑转预防效果卓越

如今ALK阳性NSCLC治疗取得创新性进展， 广州医科大学附属第一医院要国华教授 表示CROWN研究享誉2024年三大肿瘤学盛会（ASCO、ESMO、WCLC），该研究此前已经历两次随访，确证了一线使用洛拉替尼的显著获益。

图2. 要国华教授学术报告

中位PFS呈突破性进展，让ALK突变“钻石”光芒更闪耀

最新的随访超5年结果显示， 洛拉替尼中位无进展生存期（PFS）超过60个月，Dr. Ou预测、条件PFS率法、威布尔分布法三种预测方法的结果均显示洛拉替尼的中位PFS可达到120个月。 在ESMO大会上，CROWN研究披露了亚裔亚组数据结果，结果与全人群高度一致。在PFS指标上，亚裔人群HR 0.22，与全人群的0.19高度一致；在至颅内进展指标上，亚裔人群HR 0.01，也与全人群一致；在全身客观缓解率（ORR）和颅内ORR两个指标上，洛拉替尼在亚裔人群上也体现了和全人群高度一致的获益，分别为81.4%和69.2%。

CNS疗效升级，让脑转移可治可遏

脑转移是ALK阳性NSCLC诊疗中的棘手问题，要 国华教授 指出， CROWN研究更新结果显示洛拉替尼显著降低中枢神经系统（CNS）进展风险94%，92%患者5年内无颅内进展。 无论BICR还是INV评估结果，其结果曲线都高度提示有96%以上的基线无脑转移患者在5年时仍未发生脑转移。BICR评估颅内ORR达到83.3%，INV评估结果颅内ORR达到92%，两次随访的中位颅内缓解持续时间（DOR）均未达到，且DOR长过两年以上的患者比例达到73%。上述结果提示洛拉替尼有着非常高的颅内响应率，而且一旦响应，响应时间将极为长久。

好药先用，最大化治疗价值

要国华教授 强调，上述超长PFS和超强颅内疗效，均是建立在一线使用洛拉替尼的基础上才能获得。在真实世界环境中，不少患者一线选择了二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。 接受二代TKI一线治疗后，42%患者未能接受二线治疗。 多项研究结果证实，二代TKI经治后，后线使用三代ALK-TKI 的中位PFS不超过1年。二代ALK-TKI耐药机制复杂，一些患者会丧失序贯治疗的机会。因此，3+X治疗模式保证超过60%的患者5年以上PFS，可能才是引领患者走向“治愈”的优选。

洛拉替尼AE可控可管理，助力生存获益最大化

在安全性方面，5年随访中未发现洛拉替尼新的不良反应信号， 因治疗相关不良事件（AE）导致的永久停药率仅5%。 洛拉替尼3-4级常见AE均在治疗首年发生，除体重增加以外，常见AE均可在短时间内得到有效管理。因不良反应导致减量后，洛拉替尼的疗效也不会受到显著影响。总的来说，洛拉替尼如此卓越的疗效和安全性让ALK突变成为NSCLC中真正的钻石靶点。

小结

研究数据显示，洛拉替尼的中位PFS超过60个月，预测可能达到120个月，且在亚裔人群中与全人群数据高度一致，显示出显著的PFS获益。此外，洛拉替尼在CNS疗效方面表现突出，显著降低脑转移风险94%，92%的患者5年内无颅内进展，颅内ORR高，且DOR长，为脑转移患者提供了强有力的治疗选择。洛拉替尼的卓越疗效建立在一线使用的基础上，相较于二代TKI，其能够避免耐药和序贯治疗机会丧失，3+X治疗模式可能为患者带来更长的PFS和潜在的“治愈”机会。在安全性方面，洛拉替尼的不良反应可控，停药率低，常见AE在治疗首年发生并可有效管理，减量后疗效不受显著影响。

洛拉替尼在预防ALK阳性NSCLC脑转移中的表现突出

在讨论环节中，多位专家就ALK阳性NSCLC患者脑转移问题达成了共识。 肇庆市第一人民医院练英妮教授 强调了脑转移对患者的严重影响，认为预防脑转移的重要性远超过治疗。她指出，洛拉替尼在预防脑转移方面表现出显著优越性，超过五年的随访数据显示，98%的基线无脑转移患者自用药第二年起未观察到颅内进展，这一结果相较于其他ALK-TKI类药物具有明显优势。 广东省中医院杨小兵教授 对此表示赞同，并激动地指出，洛拉替尼在肺癌治疗领域的脑转移数据是前所未有的突破。他建议，对于没有脑转移且无禁忌症的患者，应将洛拉替尼作为一线治疗药物。杨小兵教授的这一观点不仅基于洛拉替尼在临床试验中的显著疗效，也源于他对该药物潜力的深刻洞察。他相信，洛拉替尼的引入不仅将改变肺癌治疗策略，还可能引领国际治疗格局的革新。

心血管健康与肿瘤治疗并重，跨学科协作优化患者管理

在当今医学领域，心内科与肺癌治疗的结合日益受到重视。 广州医科大学附属第一医院罗碧辉教授 表示NSCLC患者心血管疾病（CVD）特异性死亡问题日益凸显。

图3. 罗碧辉教授学术报告

肺癌患者心血管健康问题随着长生存的实现日益重要

随访时间延长，CVD死亡率接近癌症死亡率，成为癌症死亡首要竞争事件。因此，肿瘤心脏病学交叉学科应运而生，心血管专家和肿瘤专家并肩工作，推动对交叉领域的理解。心内科专家重视CVD管理及深入了解CVD疾病谱，肿瘤科专家重视癌症治疗与管理，二者携手可共同推进最佳决策。研究证实，心内科参与癌症患者CVD管理后，CVD发生率减少、抗癌治疗方案未受影响。

悉数ALK阳性NSCLC患者的高脂血症管理策略

临床上的血脂异常主要是指胆固醇和甘油三酯异常。胆固醇水平增高时， 罗碧辉教授 建议使用他汀类药物（瑞舒伐他汀、普伐他汀）；如胆固醇水平较高，除他汀类治疗外可联合其它类药物，如联合依折麦布可使胆固醇水平降低 50%左右；还可以使用新的降脂药物如PCSK9单抗，可使胆固醇水平降低70%左右。在治疗过程中出现高甘油三酯时，可选用贝特类药物如非诺贝特或者高纯度的鱼油制剂来控制甘油三酯水平。

罗碧辉教授 建议在开始洛拉替尼治疗前应进行全面的评估，了解患者的基础血脂水平。在开始洛拉替尼治疗前、治疗后15天和1、2个月时，以及之后定期监测血清胆固醇和甘油三酯，以便监测到治疗过程中可能出现的高脂血症。目前，他汀类药物是最常见的降脂药物，如他汀无法达到预期降脂效果，可联用依折麦布和/或PCSK9抑制剂。不同降脂药物的代谢途径不同，使用时应注意避免发生药物相互作用，如他汀类药物建议搭配瑞舒伐汀。

小结

随着肺癌患者生存期的延长，CVD已成为癌症患者的重要健康问题，其死亡率接近癌症死亡率，成为癌症患者的主要竞争性死亡事件。因此，肿瘤心脏病学这一交叉学科应运而生，心内科专家与肿瘤科专家协同合作，共同推进对癌症患者心血管健康的管理。研究表明，心内科的介入不仅降低了CVD的发生率，还确保了抗癌治疗方案的顺利实施。高脂血症是洛拉替尼常见的不良反应之一，在开始洛拉替尼治疗前应全面评估患者的基础血脂水平，并在治疗过程中定期监测胆固醇和甘油三酯水平。

肿瘤治疗中的综合管理：从家族史追溯、血脂异常到心血管健康的全方位考量

中山大学肿瘤防治中心李颖庆教授 指出，对于肿瘤治疗而言，早期识别、追溯家族史以及加强管理措施至关重要。在追溯家族史的过程中，明确患者是否具有家族肿瘤史及潜在危险因素，对于临床治疗决策具有指导意义。当患者出现血脂异常时，需进行细致的评估，以区分血脂异常是由洛拉替尼药物引起的，还是其他危险因素所致。在洛拉替尼治疗的早期阶段，若患者出现显著的血脂水平升高，表明存在较高的风险，此时将优先考虑使用降脂药物，而非单纯依赖饮食调整。若不良反应较为严重，可以选择减量，洛拉替尼减量不减效。

进一步探讨肿瘤患者的综合管理， 练英妮教授 深入阐述了肿瘤科患者心血管疾病高危因素的多样性，这些因素包括但不限于高龄、长期吸烟习惯、情绪波动问题、多种慢性疾病的共存、多种药物的联合使用，以及根深蒂固的不良生活习惯，这些因素的相互作用使得肿瘤科患者的心血管健康状况尤为脆弱。在进行影像学检查，如注射造影剂时，肿瘤科医生往往将注意力集中在肿瘤的诊断和治疗上，而对患者肾功能和肌酐清除率的评估却常常被忽略，这种疏忽可能会导致严重的后果。因此，练英妮教授强调，肿瘤科医生在临床实践中需要不断拓宽知识面，特别是要向心内科医生学习，了解心血管疾病的预防和管理。肿瘤科医生在综合治疗过程中，必须时刻保持警觉，对患者的全面健康状况进行细致的评估。这不仅包括肿瘤的治疗，还应涵盖对患者心血管健康风险的评估和管理。

在跨学科合作的背景下， 肇庆市第一人民医院赵冬华教授 作为心内科医生表示，临床医生在面对肿瘤患者时，应根据患者的具体危险因素进行细致的分层，然后制定个性化的降脂目标。尽管不同医院对于血脂指标的参考值存在差异，但关键在于根据患者的具体情况来制定治疗方案。赵冬华教授还提到，其本人拥有丰富的介入手术经验，见证了心脏治疗研究的快速发展，但肿瘤研究的飞速进展却让他感到惊讶。他感慨地表示，肺癌作为一种曾经让人闻风丧胆的疾病，现在已经开始进入慢病化管理时代。如果肺癌患者已然能实现前所未有的生存获益，更值得肿瘤医生用心管理相关不良反应。因此，呼吁同行们要更加重视肿瘤患者的血脂管理，以提高患者的生活质量和生存率。

规范随访助力肺癌慢病化，病例分享共探诊疗新路径

病例一：洛拉替尼联合放疗实现降期，手术后pCR开启药物假期模式

会议进入病例分享环节， 中山大学肿瘤防治中心陈曦教授 分享了一例ALK阳性晚期肺腺癌患者多学科诊疗（MDT）全程管理经过。该37岁男性患者入院后诊断为ALK阳性肺腺癌合并骨转移（cT2N2M1a IVA期），2023年6月开始口服洛拉替尼（100mg），2023年5月至2024年11月期间，疗效持续为部分缓解（PR）。治疗期间血脂升高，患者针对性服用降脂药物。因自诉偶感头部异响，遂逐步减量洛拉替尼至75mg、50mg。

基于患者携带TP53突变与CDKN2A/B缺失，研究证实ALK阳性合并TP53突变患者更易进展，ALK阳性合并CDKN2A/B缺失患者预后更差，MDT讨论后认为有必要加入局部治疗。2024年11月13日，患者接受胸腔镜下左下肺楔形切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。术后疗效评估为病理完全缓解（pCR），分期为ypT0N0M0。术后患者未服用洛拉替尼，定期随访至今。后续如果复发，陈曦教授将继续选择洛拉替尼治疗。需强调的是，“药物假期”并非彻底停药，而是通过短期停药结合定期随访，巧妙地平衡疗效与安全性。

图4. 陈曦教授分享病例

病例二：洛拉替尼治疗ALK阳性晚期肺腺癌，2年持续PR与良好耐受性

南方医科大学第十附属医院卢伟波教授分享了另一例ALK阳性晚期肺腺癌患者MDT全程管理经过。该58岁女性患者入院后确诊为ALK融合突变V3亚型伴随TP53突变晚期肺腺癌。 2023年3月，患者开始服用洛拉替尼。 2023年5月，复查胸部影像提示PR，但血脂升高，患者开始使用瑞舒伐他汀。 2023年8月，患者一般情况良好，无特殊不适，选择加用依折麦布。直至2024年11月，患者已使用洛拉替尼1年余，未出现精神症状、皮疹、体重增加、肝肾毒性等不良反应，疗效持续PR。

卢伟波教授表示，洛拉替尼5年随访数据公布结果惊艳，ALK阳性晚期NSCLC一线治疗好药先用已成为主流。该病例患者ALK融合突变V3亚型伴TP53突变，随访至今2年持续PR。洛拉替尼作为“泛ALK抑制剂”，一线使用能“冻结”ALK通路生物学状态。超越一二代ALK-TKI既往研究数据，洛拉替尼已被证实尤其对于ALK突变难治性亚型或伴随TP53突变是更佳选择。洛拉替尼耐受性良好，高脂血症是洛拉替尼常见的不良反应，洛拉替尼不良反应通常为轻中度，很少导致永久停用（≤1%），一般可通过剂量调整和/或标准药物治疗来控制。患者宣教、及早识别和积极干预是管理靶向药物所致不良反应的关键。

图5. 卢伟波教授分享病例

小结

在病例分享环节中，两例ALK阳性晚期肺腺癌患者的治疗经过展示了洛拉替尼在MDT模式下的显著疗效和良好耐受性。第一例患者为37岁男性，诊断为ALK阳性肺腺癌合并骨转移，经过洛拉替尼治疗后达到PR，但因携带TP53突变和CDKN2A/B缺失，MDT团队决定联合局部治疗，最终通过手术实现pCR，并开启“药物假期”模式，定期随访以平衡疗效与安全性。第二例患者为58岁女性，确诊为ALK融合突变V3亚型伴随TP53突变，洛拉替尼一线治疗2年持续PR，且耐受性良好，高脂血症通过瑞舒伐他汀和依折麦布有效控制，未出现严重不良反应。两例病例均体现了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的优势，尤其是对难治性亚型和伴随TP53突变患者的显著疗效。洛拉替尼的不良反应可控，高脂血症等常见问题可通过剂量调整和药物干预有效管理。

洛拉替尼推动ALK阳性NSCLC进入慢病化管理时代

在讨论环节，各位专家各抒己见。广东药科大学附属第一医院丁颖教授指出， CROWN研究超过5年的随访结果显示，洛拉替尼一线治疗的5年PFS达到60%，这一成果标志着ALK阳性NSCLC正式进入慢病化管理时代。然而，随着患者年龄增长和药物的长期使用，不良反应的管理变得尤为重要。丁颖教授以陈曦教授分享的病例为例，强调了洛拉替尼在减量使用下仍能维持PR的显著疗效。她进一步指出，手术介入能够及时清除耐药细胞株，对延长总生存期（OS）具有积极影响。然而，对于术后“药物假期”的使用，丁颖教授表达了担忧，认为若不辅以辅助用药，患者存在复发的风险。她建议在定期随访中密切监测相关指标，必要时重新启用洛拉替尼。

此外，丁颖教授特别提到，携带ALK融合突变V3亚型合并TP53突变的患者通常预后较差，但洛拉替尼作为一线治疗药物，在其中位PFS达到51.6个月的数据支持下，为这类难治性患者提供了新的希望。然而，耐药性问题仍然不容忽视。丁颖教授提出，参考IMpower150研究中的免疫治疗策略，可能为耐药患者带来新的治疗方向。

多学科协作在肺癌治疗中发挥重要作用

东莞东华医院彭坤涛教授强调，肺癌是一种全身性疾病，其治疗需要全面统筹。专科医生往往聚焦于肺部病灶，可能忽视患者的全身状况。通过 MDT模式，不同学科的医生能够共同制定治疗方案，拓展诊疗思路。无论是手术治疗还是全身治疗，只要能提升患者生活质量和延长生存期，均为有效手段。彭坤涛教授以陈曦教授分享的病例为例，指出Ⅳ期患者通过靶向治疗与手术治疗达到pCR，为同类患者提供了宝贵经验。然而，他也强调，手术的可行性需根据患者的具体情况谨慎评估，尤其是对于合并广泛胸膜转移的患者，手术风险较高，预后效果可能不理想。

南方医科大学第十附属医院谢锐文教授进一步探讨了新辅助治疗在肺癌围手术期的重要性。他指出，新辅助治疗包括化疗、免疫治疗以及靶向治疗（如EGFR-TKI和ALK-TKI），其中ALK-TKI在缩瘤效果上可能优于EGFR-TKI。谢锐文教授分享了一例患者在接受ALK-TKI治疗仅1个月后，肿瘤显著缩小并顺利完成手术的案例。然而，他也提醒，EGFR-TKI新辅助治疗可能导致组织纤维化，增加手术难度，而ALK-TKI则未出现类似问题。在手术前的评估中，谢锐文教授强调需全面评估病情缓解程度、手术范围及潜在风险。

ALK阳性患者术后应持续服用洛拉替尼

要国华教授从术后管理的角度提出，对于接受靶向治疗后达到手术指征的患者，术后继续使用靶向药物（如EGFR-TKI奥希替尼）有助于降低复发风险。他特别指出，若患者术前已存在脑转移病灶，则术后不宜实施“药物假期”，以免增加复发可能性。对于无脑转移患者，洛拉替尼可作为预防性治疗手段，有效预防脑转移的发生；对于已存在脑转移的患者，洛拉替尼则可作为控制性治疗手段，有效控制病灶进展。因此，术后通常建议ALK阳性患者继续服用洛拉替尼，以确保治疗的连续性和疗效。

心血管健康与血脂管理在肺癌治疗中的重要性日益凸显

随着肺癌患者生存期的延长， CVD成为影响患者长期预后的重要因素。中山大学肿瘤防治中心李颖庆教授强调，早期识别患者的家族史和潜在危险因素对临床决策至关重要。在洛拉替尼治疗过程中，血脂异常是常见的不良反应，需通过细致评估区分药物影响与其他危险因素。对于显著的血脂升高，应优先使用降脂药物而非单纯依赖饮食调整，必要时可通过减量控制不良反应，同时确保疗效不受影响。

罗碧辉教授进一步强调了血脂管理的重要性。她指出，随着年龄增长，患者血管内脂肪积累可能加重，他汀类药物的使用尤为关键。不过，他汀类药物并非像某些快速见效的药物那样，它们需要患者坚持长期服用才能发挥其应有的疗效。她还强调，如果患者不幸确诊为糖尿病，那么服用他汀类药物就成为了一项不可或缺的治疗手段，这对于控制患者的血脂水平和预防心血管疾病具有重要意义。高胆固醇血症也可能是因为饮食引起的，因此饮食和运动也是非常有必要的。他汀类药物除了能降低密度脂蛋白、甘油三酯水平外，还有抗炎作用，因此是降脂治疗的基石药物。在他汀类药物、依折麦布效果不明显后，可以考虑加用PCSK9抑制剂。在降脂治疗过程中，患者可以食用鸡蛋，不能食用过于油腻的食物。

个性化治疗方案将应对ALK-TKI耐药挑战

广州医科大学附属第五医院彭姝蓉教授针对ALK-TKI耐药问题提出了个性化治疗思路。她指出，耐药性的发展并非千篇一律，患者可能出现寡进展或广泛进展，需根据具体情况制定治疗方案。彭姝蓉教授强调，医生需仔细评估患者的肿瘤生长速度、扩散范围及整体健康状况，以制定最合适的治疗决策。随着医学研究的深入，未来可能会有更多个性化治疗方案出现，以应对ALK-TKI耐药带来的挑战。

大会总结

随着会议的圆满落幕，大会主席贾筠教授和刘俊玲教授以充满激情和智慧的总结，为本次盛会画上了完美的句号。两位主席在发言中指出，本次会议不仅深入探讨了ALK阳性NSCLC的最新诊疗标准，还对患者的生存质量、不良反应的有效处理以及疾病的全程管理等关键议题进行了全面的交流。本次会议内容丰富，既有来自顶尖学者的前沿学术报告，也不乏真实临床案例的分享，这些都极大地丰富了与会者的知识储备，提升了临床实践能力。两位主席对所有讲者的精彩演讲和无私分享表示了由衷的感谢，并鼓励大家将所学知识应用于实际工作中，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

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