龚侃教授：思考我国肾癌诊疗痛点和热点，针对临床转化研究进行新探索丨第八届华西泌尿肿瘤天府学术大会

龚侃教授： 这个问题涉及的范围较广，涵盖了多个方面。

首先，肾癌是中国泌尿系统常见的三大恶性肿瘤之一。根据北大泌尿所去年发布的统计数据，2023年进行的肾癌手术量达到了1700余例，创下了历史新高。然而，在门诊首次就诊时，约有1/3的肾癌患者已经出现了转移。这反映了中国肾癌的当前现状，即早期肾癌的诊断比例并不理想。

其次，我国现有约50~70万名肾癌患者，每年新增病例数约为7~8万例。面对如此庞大的患者群体，医疗工作者同样面临着巨大的压力。特别是对于已经发生转移的患者，5年生存率甚至不足10%。此外，转移性肾癌患者的治疗主要依赖进口的原研药物，但有效率约20%~40%，且大多数患者在经过一段时间治疗后会出现耐药性问题。

综上所述，首先，我国晚期患者数量较多；其次，现有药物疗效有限且易产生耐药性；最后，超过70%的患者会经历复发或转移，导致整体5年生存率低于10%。这些因素共同构成了中国目前严峻的肾癌诊疗现状。

另外，随着精准医学成为全球医疗卫生领域发展的大趋势，如何实现更加精确地影像学诊断、分子分型的精准诊断，以及基于分子特征的个体化治疗方案，同样成为了目前亟待解决的问题。

龚侃教授： 有效地开展临床试验不仅能够解决实际存在的临床问题，还能为临床医生指明发展方向。在临床实践中发现的问题，应成为设计临床试验的基础，这样才能确保问题最终得到有效解决。在此过程中，首先需要明确，哪些是亟待解决的痛点和热点问题。随后，通过科学严谨且具有前瞻性的设计，特别是采用多中心、大样本量、随机对照试验（RCT）以及长期随访研究等方法，可以为临床实践提供高质量级别的循证医学证据。基于这些强有力的证据支持，我们才能为现有的共识和指南提供新的方向和依据。因此可以说，所有临床试验本质上都是为了服务于解决特定的临床难题；只要能够准确把握住这些核心挑战，并围绕其展开针对性的研究工作，那么这样的研究就是有价值的好研究。

龚侃教授： 正如前面提到的中国肾癌领域所面临的几大挑战，我们团队历经二十余载，深耕于肾癌的发病机制、分子分型以及分子靶向药物的研发等核心议题；这一系列长期而深入的探索，为我们积累了丰富的科学认知与实践经验。基于过去二十多年的坚实研究基础，我们的努力正逐步迎来收获期，相关研究成果开始显现其学术价值与应用潜力。在此，我谨就部分亮点工作进行简要概述。

在肾癌的诊疗过程中，精准诊断对于后续治疗方案的制定至关重要。由于肾癌在早期缺乏特异性的症状和体征，影像学检查是临床上最常用的诊断手段。针对最常见的肾细胞癌类型——肾透明细胞癌（占所有肾癌病例的75%以上），传统上主要依赖于CT和MRI进行初步评估，但诊断准确率不超过50%；此外，还有大约15%的患者需要借助于穿刺活检以获取更多信息，然而这一过程可能伴随出血、针道种植及其他潜在风险。利用目前临床上应用的18F-FDG PET/CT对肾透明细胞癌患者进行检查时发现，其特异性准确率仅为48%~52%，远低于理想水平。

因此，迫切需要一种肾透明细胞癌特异的、非侵入性的新型诊断技术。当前的研究热点之一是开发靶向肾透明细胞癌特异性表达的膜蛋白的分子诊断技术。由于肾透明细胞癌中广泛存在VHL基因失活，导致HIF通路激活，从而促进下游一系列蛋白的表达。其中，碳酸酐酶IX（CAIX）作为一种跨膜糖蛋白，可作为肾透明细胞癌分子成像的理想靶点。已有研究表明，使用核素标记的针对CAIX的人源化单克隆抗体进行PET/CT扫描，可以提高诊断准确率，但由于其大分子抗体的特性，存在免疫毒性，同时具有较高的背景信号强度以及较长的体内半衰期（约一周），导致其在实际应用中仍面临挑战，当前报道显示这种方法的准确度约为70%~80%。

鉴于现有方法存在的不足，我们与合作者经过两年多的努力，从CAIX的小分子配体入手，成功研发了一种CAIX的新型小分子配体C1，并通过对该化合物结构进行优化，偶联短半衰期核素，不仅大幅缩短了其在体内的代谢时间（约68分钟），而且将诊断准确率从传统PET/CT的约40%，提升到了90%左右。目前，该项目已获得国家专利授权并进入临床试验阶段。我们希望能够尽快看到积极结果，从而为众多肾透明细胞癌患者提供更加高效准确的分子影像学诊断工具。

自“精准医疗”概念提出以来，这一理念迅速在医学界引起了广泛关注。然而，与其他一些癌症类型如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌及肺癌相比，肾细胞癌（RCC）缺乏明确且广泛认可的生物标志物，同时目前用于早期诊断或预后评估的相关因素也在探索。尽管如此，研究显示肾癌与多基因变异及复杂信号通路之间存在密切联系，其中VHL-HIF信号轴被认为是最为关键的机制之一，并因此荣获2019年度诺贝尔生理学或医学奖。