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Nat Immunol | 刘军团队揭示新冠病毒T细胞免疫逃逸特征和分子机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-01 09:56

正文

过去数年里，新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株的流行不断更迭，研究者们越来越关注这些变异针对人群免疫屏障的逃逸特征和潜在机理。已知许多变异株可以显著逃逸抗体识别，削弱中和抗体的保护作用。

T细胞作为机体适应性免疫的第二只“手臂”，是机体适应性免疫的重要组成，其识别抗原表位的能力对于清除病毒感染至关重要。而这些新冠变异是否也会影响T细胞免疫，尤其是近期流行的BA.2.86及JN.1变异株是否会影响T细胞对人白细胞抗原（HLA）限制性表位的识别，目前尚缺乏足够的科学数据。研究这些突变如何帮助病毒逃避T细胞免疫具有重要意义，不仅可以帮助人们更全面地理解SARS-CoV-2变异株的持续进化，也为下一代广谱疫苗及免疫干预手段研发提供科学参考。

2025年1月28日，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所刘军研究员、高福院士、北京地坛医院宋蕊主任医师、石家庄第五医院周吉坤主任医师及中国疾控中心病毒病预防控制所赵迎泽副研究员通力合作，在Nature Immunology上发表题为“T cell immunity evasion by SARS-CoV-2 JN.1 escapees targeting two cytotoxic T cell epitope hotspots”的研究长文，当期杂志专门刊登Summary Briefing介绍该论文。该研究首次揭示了在特定HLA限制下，SARS-CoV-2 T细胞表位的免疫逃逸现象及其背后的分子机制。同时，研究提出T细胞介导的免疫压力可能是SARS-CoV-2进化的重要驱动力之一，这一发现为深入理解呼吸道感染病毒变异规律和免疫逃逸策略提供了新视角，并为设计更有效的疫苗和免疫干预手段奠定了重要基础。

作为SARS-CoV-2的重要变异株，当前正在流行的BA.2.86及其亚变异JN.1对人群免疫构成了新的挑战。基于BA.2.86和JN.1相比既往流行毒株新增的31个特征性突变位点，研究团队设计并合成了覆盖刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）及开放阅读框蛋白（ORF1ab）的变异长肽与HLA I类表位。通过高灵敏度的T细胞检测方法，研究者全面评估了这些突变在特定HLA限制下的免疫逃逸现象。此外，研究团队分析了不同SARS-CoV-2毒株感染康复人群对不同变异株刺突蛋白S1肽库的T细胞反应，首次发现HLA-A24人群的T细胞免疫逃逸之间存在关联；并确定了两个免疫表位热点区域。这表明BA.2.86和JN.1的特定突变显著降低了HLA-A24人群的T细胞免疫反应，凸显其在免疫逃逸中的作用。为进一步揭示T细胞免疫逃逸的分子机制，研究团队聚焦于免疫显性优势表位HLA-A*2402–S_448-456不同变异的T细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征，通过T细胞受体（TCR）体外结合及亲和力验证和结构免疫学分析发现，Delta/BA.5.2的L452R突变和JN.1的N450D/L452W/L455S复合突变通过改变多肽的疏水性及影响T细胞受体识别，从而诱导显著的T细胞免疫逃逸，而发生在BA.2.86的N450D/L452W突变仍然能够保留大部分的交叉免疫。

同时，研究还发现N蛋白上高度保守区域的Q229位点（该位点在沙贝冠状病毒亚属中存在广泛的保守性），首次在BA.2.86和JN.1中发生了Q229K突变，从而影响HLA-A2人群对覆盖该免疫热点的多条T细胞表位的识别。研究组通过进一步的结构免疫学方法揭示了该突变发生在表位的TCR识别区域。这项研究系统性揭示了HLA限制性表位在T细胞免疫逃逸中的作用机制，为其他病原体的免疫逃逸研究提供了新思路，也为疫苗和免疫疗法的设计提供了重要理论依据。

课题组博士生田金珉、尚丙丽（温州医科大学联合培养）、张家宁、郭源源（山东大学联合培养）、李敏和胡月超作为该研究论文的共同第一作者。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所刘军研究员、高福院士、北京地坛医院宋蕊主任医师、石家庄第五医院周吉坤主任医师及病毒病所赵迎泽副研究员为论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-024-02051-0

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