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刘静教授：结直肠癌靶向治疗进展——精准医学时代的突破丨中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会

ioncology · 公众号 · · 2025-03-07 18:00

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编者按

随着精准医学的发展，CRC的治疗逐步走向个体化和精准化，尤其是在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，靶向药物的应用为患者带来了新的希望。近日， 中国医科大学附属盛京医院消化肿瘤内科的刘静教授 在第九届中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会上分享了结直肠癌（CRC）靶向治疗的最新进展。

刘静教授

中国医科大学附属盛京医院

医学博士，主任医师、教授
中国医科大学附属盛京医院消化肿瘤内科副主任
美国国立癌症研究所(NCI) 、华盛顿大学医学院Fred Hutchinson Cancer Center访问学者
CSCO青年专家委员会副主任委员、胃癌专家委员会委员、肝癌专家委员会委员、抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青委会副主任委员、恶性间皮瘤专委会常委、肿瘤靶向治疗专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会常务委员
国家癌症中心结直肠癌质控专家委员会委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗和细胞学研究专委会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
CSCO基金会评审专家、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

RAS/RAF野生型mCRC：

新型EGFR抗体的应用

对于RAS/RAF野生型的mCRC患者，新型EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab的应用显示出初步的疗效。2024年ESMO会议上公布的研究（513MO）表明，针对左半和右半结肠癌的不同患者群体，Amivantamab在未暴露过或既往使用过EGFR单抗的患者中均表现出良好的治疗效果，特别是对于KRAS/NRAS/BRAF/EGFR野生型且无HER2扩增的患者，Amivantamab联合化疗在一线或二线治疗中显示出显著的临床获益：ORR 49%；DCR 88%；mDoR 7.4个月；mPFS 7.5个月（图1）。

图1. Amivantamab联合化疗的疗效

KRAS G12C抑制剂：

精准治疗的突破

KRAS突变在CRC中较为常见，其中KRAS G12C突变发生率约为3%～4%。近年来，针对KRAS G12C的抑制剂如AMG 510和MRTX849通过共价结合抑制KRAS蛋白的活性，展现出快速缩瘤的效果。然而，这些药物也面临耐药性产生较快的问题。2024年ESMO会议上公布的CodeBreaK 101 Ib期研究（505O）显示，KRAS G12C抑制剂Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI方案在晚期一线治疗中表现出良好的耐受性和显著的缩瘤效果，共入组38例患者，其中95%的患者取得了疾病控制，所有患者都取得了肿瘤病灶的缩小；中位随访6.7个月，68%的患者持续达到疾病缓解，PFS数据还未成熟。其它新型的KRAS non-G12C抑制剂及Pan-RAS抑制剂也正在进行临床试验。

BRAF V600E突变型 mCRC：

联合治疗的进展

BRAF V600E突变型mCRC的治疗策略从单靶向治疗逐步发展为双靶向和三靶向联合治疗。 BEACON研究结果证实，BRAF抑制剂Encorafenib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗已成为二线治疗的标准方案，在ORR（客观缓解率）、mPFS（中位无进展生存期）和mOS（中位总生存期）方面均显著优于化疗。在晚期一线治疗中，2025年ASCO GI会议上公布了BREAKWATER研究（16O）的初步疗效数据，Encorafenib +西妥昔单抗+FOLFOX化疗对比标准治疗可显著提高ORR （60.9% vs. 40.0%），OS的期中分析也显示了生存获益趋势。此外，靶向治疗联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）在BRAF V600E突变型mCRC中也显示出潜在的生存获益。 2022 ASCO GI会议上的研究显示，Encorafenib +西妥昔单抗+纳武利尤单抗(抗PD-1)治疗MSS、BRAF v600e突变型mCRC (NCT04017650，N = 26)，ORR 为50%，DCR为 96%， DOR为7.7个月（BACON研究中，ORR为20%）； mPFS为7.4个月，mOS为15.1个月，而BACON研究中，mPFS为4个月（图2）。

图2. 靶免联合治疗MSS、BRAF V600E突变型mCRC生存获益可能更优

HER2阳性mCRC：

抗HER2治疗的进展

HER2阳性mCRC的治疗也取得了显著进展。 DESTINY-CRC02研究是一项多中心、随机、Ⅱ期研究，旨在评估T-DXd（5.4mg/kg和6.4mg/kg）在HER2阳性mCRC患者中的疗效和安全性。研究对象均为中心实验室确认的HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）、RAS野生型或突变型、BRAF野生型且既往接受过标准治疗mCRC患者，允许既往接受过抗HER2治疗。研究结果表明，5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组的中位随访时间分别为8.9个月和10.3个月，5.4 mg/kg组的cORR在数值上高于6.4 mg/kg组，分别为37.8%和27.5%。两组DCR分别为86.6%和85.0%，DoR均为5.5个月。 BICR评估的中位PFS分别为5.8个月和5.5个月。中位OS分别为13.4个月和NE(图3)。

图3. DESTINY-CRC02研究的中位PFS和OS

2024年ESMO会议上公布的研究（516MO）显示，抗HER2双抗泽尼达妥（ZW25）联合FOLFOX化疗在晚期一线HER2阳性mCRC患者中表现出良好的抗肿瘤活性。研究结果显示，11例可评估患者中，ZW25+化疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均令人鼓舞，中位随访时间15.4个月，ORR 90.9%，DCR为100%。

无驱动基因mCRC：

抗血管生成药物的仍是标准

对于无驱动基因突变的mCRC患者，抗血管生成药物联合化疗仍然是标准治疗。2024年ASCO会议上公布的研究（199P）显示，呋喹替尼联合TAS-102在三线治疗中表现出良好的耐受性和临床活性。这是一项开放标签、单臂、多中心、2期研究（NCT05004831），招募了至少两种既往标准治疗方案失败的mCRC患者。研究结果显示，50例患者中46例患者至少有一次肿评：ORR 为10.9%;DCR为73.9%；中位无进展生存期（mPFS）为6.33个月;中位总生存期（mOS）为18.4个月(图4)。

刘静教授：结直肠癌靶向治疗进展——精准医学时代的突破丨中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会

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