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欧盟和美国如何统一吸入产品的指导方针

同写意 · 公众号 · · 2024-12-09 19:30

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编译： 沈丹蕾，南京白令信息科技有限公司总经理

吸入产品从开发到生产再到上市的过程复杂繁琐，这促使美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）开始联合制定思路，以降低成本并节省时间。

与口服制剂相比，仿制吸入产品为开发者带来了更多挑战。开发者不仅需要证明药物本身与原研药具有等效性，还需向监管机构证明药物与其递送装置的组合也具有等效性。

开发时间表也与原研吸入产品有所不同。对于原研药，从研发到上市的整个过程可能需要十年或更长时间，因此不需要在一开始就确定最终的设备设计；然而，对于仿制药，较短的开发时间意味着最终设备设计的选择不能被推迟。

在美国，FDA要求开发任何仿制产品的公司证明其符合三个标准：药学等效性、生物等效性和治疗等效性。

• 药学等效性： 仿制药需包含与参比药相同的活性成分，使用相同的剂型和给药途径，具有相同的强度，并符合所有质量、纯度和标识的药典标准。

• 生物等效性： 在作用部位上，活性成分的吸收速率和程度没有显著差异。对于吸入产品，作用部位是肺部的黏膜表面，因此直接测量非常困难。

• 治疗等效性： 开发者需证明仿制药可以替代参比药，并在标签规定的条件下具有相同的临床效果和安全性。

尽管可能存在等效但不可替代的产品，但要实现替代性，仿制药必须满足上述三个标准。

吸入药物等效性挑战

吸入药物是复杂的产品系统，其性能取决于配方、设备和患者的相互作用。此外，生产过程也会影响药物的表现。参比药物的批次间性能差异增加了比较的难度。

欧盟的不同方法

欧盟的审批方法与美国略有不同，但两者有一些共同点（见图1）。无论在哪种情况下，都需要使用相同的药物和相同类型的设备。然而，欧盟没有替代性的概念；仿制药需通过药物递送等效性测试，无论是通过实验室测试、药代动力学（PK）或药效动力学（PD）实验，还是通过临床试验来证明。而在美国，除了这些要求外，还需评估产品是否具有与参比药相同的操作说明。符合此要求的产品可按照美国505(j)ANDA路径获得批准；否则则需按照505(b)2新药申请（NDA）路径审批。

FDA的权衡证据方法

FDA对生物等效性采用“权衡证据”方法，考虑设备和配方设计，并需通过PK、PD或临床比较研究进行支持。FDA还发布了产品特定指南，例如2013年首个针对吸入产品的指南（沙美特罗/氟替卡松吸入粉末组合）。目前，大多数口服吸入药物产品都有相应的指南，依据权衡证据获得简化新药申请（ANDA）批准。

设备设计与开发早期考量

设备的相似性是FDA对吸入仿制药的核心关注点，2017年FDA发布的指南详细说明了设备等效性的信息要求和用户界面的允许差异范围。例如，Mylan公司在 2019年推出的Wixela ^® Inhub ^® 吸入器（沙美特罗/氟替卡松）是一个成功案例。

新兴测试方法

FDA正在研究新的测试方法，例如Q3测试，旨在更好地理解气溶胶药物递送的物理过程、肺部沉积和吸收。Q3测试有望减少临床试验的需求，但其科学依据需在提交前得到FDA验证。

欧盟的分步方法

与FDA不同，EMA采用分步方法定义生物等效性，包括体外相似性测试、肺部沉积和PK数据。如果这些不相似，则需要PD数据或三期临床研究。大多数仿制药通过体外和PK数据包获得批准。

— 总结 —

吸入药物的监管环境复杂，但为开发复杂仿制药提供了机会和路径。设备设计、产品稳健性和早期规模化生产是成功的关键。新的体外测试方法和产品表征方法有助于降低开发成本和时间，使开发者能够以前所未有的方式表征产品。

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