我们对癌症发生机制的认知不断发展，就像从沙滩走向深海的过程。
最早的理论——基因突变理论
基因突变理论
（也是体细胞突变理论SMT）
是最早得到广泛支持的假说，
由 Boveri, T 在1929年出版的书籍
《The origin of malignant tumors》
中提出，当时不少研究都证实了
年龄
增长过程中基因突变的积累对癌症发展的重要性。
Br J Cancer. 1953 Mar;7(1):68-72. ，年龄和癌症死亡率
在1952年，C. O. NORDLING发表文章将DNA突变假说进一步深化。
作者认为虽然观察到伴随年龄增长产生大量突变，但本质却是细胞的
大量
增殖使
突变积累。
因为儿童也会发生一些恶性肿瘤，原因在于胎儿阶段高分裂频率细胞接触了诱变剂而产生了大量突变基因。
因此，作者认为基因突变的持续发生和积累是癌症发病的基础，以数学公式可表示癌症发生风险。
Br J Cancer. 1954 Mar;8(1):1-12.
癌症是基因七次连续突变的最终结果
这个假说之后，在1954年由Armitage, P. & Doll, R.发表的文章
《The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis 》
又提出，
“
基因突变在整个生命周期中并不是恒定发生的，而是一些罕见事件”
。
任何年龄段的癌症发病率都不能以简单的概率平均值来计算，而是年龄+突变的综合因素，并
通过对17种癌症进行统计后提出了新的公式：
Br J Cancer. 1954 Mar;8(1):1-12.
t岁时癌症发病率和突变发生概率以及年龄的六次方成正比。
年龄因素和基因突变（诱变剂产生）于是就在之后很长一段时间成为了癌症发生的主流理论。
环境因素同样重要——组织场理论（TOFT）
虽然SMT被众多研究者、有大量数据支持，但它并不能覆盖完全的癌症疾病。
在1962年，DW Smithers在柳叶刀杂志上发表了文章
《
Cancer an attack on cytologism
》
评论了SMT的不足，他提出了对癌症的认知不应只局限在细胞这个点上，而是要将其作为有机体来研究，不过当时没什么支持声音。
在SMT作为主流持续了半个世纪之后，来自美国Tuffts大学的Ana M. Soto等人也提出了同样的疑问，
在他们于2011年
发表的文章《
The tissue organization field theory of cancer: a testable replacement for the somatic mutation theory
》中写道：“
细胞是生物的基本单位，在组织水平上观察到的结果解释必然可以在细胞中看到，但反过来却不
行”。
他们认为SMT理论只是在二维培养物模型中得到的，忽略了癌症只有在高度分化的组织背景下、在后生生物中才发生的现象。
起初想要取DNA→构建突变→移植入小鼠体内，通过这一方法从而观察单独突变因素是否成瘤，但因技术受限
选择了构建转基因小鼠。最终结果是无论使所有细胞发生突变、还是只改造特定组织的基因，所有转基因细胞都被同样的转基因细胞包围，形成了一个“
场
”，并不会出现单独存在于WT细胞环境中。
Bioessays. 2011 May;33(5):332-40.
由此，他们提出了
组织场
理论
（TOFT）
：癌症由组织基质和实质之间的相互作用而发生，认为环境因素对于癌症发生有重大影响。
