6月24日，丹擎医药（Danatlas Pharmaceuticals）宣布，该公司的PARG抑制剂DAT-2645片的新药临床试验申请（IND）已经于近日获得美国FDA批准。DAT-2645是丹擎医药自主研发的一种全新结构的、高选择性的口服小分子PARG抑制剂。这也是中国首个获FDA批准进入临床的PARG抑制剂。
丹擎医药将在中国和美国开展多中心，开放标签、剂量递增和剂量扩展的1期临床试验，于2024年下半年启动临床试验患者入组，用于评估DAT-2645单药治疗携带BRCA1/2功能缺失性突变和/或同源重组缺陷（HRD）的晚期或转移性实体瘤患者的安全性和有效性。
据丹擎医药新闻稿介绍，DAT-2645通过合成致死的机制特异性地杀伤携带特定DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞，其适应症包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫癌、胃癌、结直肠癌等多种常见癌症，并且有望拓展PARP抑制剂无效的适应症和解决PARP抑制剂耐药的痛点，具有潜在的“广谱治疗性”的临床应用前景。
丹擎医药是一家致力于开发新一代肿瘤精准靶向治疗药物的创新驱动型公司，已重点研发3款DNA损伤修复通路中通过‘合成致死’机制作用靶点的新药，除了PARG抑制剂，还包括了Polθ、WRN等靶点新药，以解决妇科肿瘤、消化道肿瘤、泌尿系统肿瘤等实体瘤的无药可治及临床耐药问题。
PARG：合成致死潜力新靶点
PARP家族由17名成员组成，控制多种细胞进程。在单链断裂后，这些酶动员到受损位点并催化受体蛋白上支链PAR（poly(ADP-ribose)）的组装，从而促进修复因子的募集。响应于DNA损伤和PARP1/2的激活，修复过程需要随后的PAR链降解，分解过程由PARG（poly(ADP-ribose) glycohydrolase）进行，因此，PARP和PARG活性之间的平衡对于有效的DDR是必不可少的。鉴于PARP1/2是临床验证的靶标，PARG也与DDR密切相关，那么PARG可能是一种有吸引力的合成致死靶标。
聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）是一种对聚（ADP-核糖）（PARP）具有内切和外切糖苷酶活性的酶，可迅速降解PARP以释放大量游离ADP-核糖。PARG通过在DNA损伤后水解PAR核糖键来逆转PARP酶的作用，进而导致PARG缺陷细胞对DNA损伤剂的敏感性增加。因此，通过药理学抑制PARG将破坏DNA损伤修复周期，最终将导致癌细胞死亡。
PARG抑制剂可抑制多种遗传背景的癌细胞系的存活，相比于同源修复正常的细胞，同源修复缺陷的细胞对PARG抑制剂更加敏感；在机制上，PARG抑制剂与奥沙利铂联用还可以导致有害的多聚ADP核糖化修饰的存留，并增加切割后caspase 3的表达。
PARG小分子抑制剂入局者寥寥
迄今为止，全球尚无PARG抑制剂获批上市。据不完全统计，全球仅有3款PARG抑制剂处于1期临床阶段，7款处于临床前开发阶段。全球开发最快的PARG抑制剂IDE161处于临床1/2期研究，IDE161是一种强效的选择性PARG抑制剂，具有中断DNA损伤修复循环、促进癌细胞死亡的潜力。目前，1期临床试验NCT05787587正在测试该药治疗同源重组缺陷（HRD）的实体瘤患者，这些实体瘤包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫癌、结肠癌等多种常见癌症，因此该药具有潜在的“广谱治疗性”。
FDA已授予IDE161两项快速通道资格分别是：治疗携带有BRCA1/2突变、对铂类药物耐药、且之前接受过抗血管药物和PARP抑制剂治疗的晚期或转移性卵巢癌成年患者和治疗成年患者患有激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌，且这些患者需要携带BRCA1/2基因突变。
此外，由 858 Therapeutics公司开发的一款新型可逆的PARG抑制剂ETX-19477也于近日进入1期临床。Clinicaltrials.gov网页上信息显示，ETX-19477正在进行一项由两部分组成的开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估 ETX-19477 的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学 （PDx） 和抗肿瘤活性，研究预计完成时间为2026年12月。
全球部分在研PARG小分子抑制剂
结语
自2014年首款合成致死靶点药物PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）获批上市到现在，合成致死靶点已经走过了第一个完整的十年。随着生物技术手段的不断突破，更多的合成致死靶点在被不断发现。与 PARP 相反，PARG负责 PAR的分解代谢，从而负责释放基因组中的 DNA 修复复合物。PARG也被验证为癌症治疗的潜在DDR 靶点，PARG抑制剂有望在适应症上与PARP抑制剂形成互补并解决PARP抑制剂的耐药问题。目前放眼全球，PARG抑制剂布局者寥寥，整体竞争格局良好，期待更多国内药企参与此靶点药物研发竞争，在此蓝海赛道抢占先发优势。
参考来源：
1.Gogola, E., Duarte, A.A., de Ruiter, J.R., Wiegant, W.W., Schmid, J.A., de Bruijn, R., James, D.I., Guerrero Llobet, S., Vis, D.J., et al. (2018). Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell 33, 1078–e12.
2. James, D.I., Smith, K.M., Jordan, A.M., Fairweather, E.E., Griffiths, L.A., Hamilton, N.S., Hitchin, J.R., Hutton, C.P., Jones, S., Kelly, P., et al. (2016). First-in-class chemical probes against poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibit DNA repair with differential pharmacology to olaparib. ACS Chem. Biol. 11, 3179–3190.
