在一项新的研究中，来自中国清华大学、美国西奈山伊坎医学院、普林斯顿大学、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、沙克生物科学研究所、洛克菲勒大学和德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员发现，作为一种长期以来因在大脑神经元之间传递信号的作用而闻名的大脑化学物质，血清素（serotonin）也能够以一种意想不到的方式调节神经元中的基因表达。这一发现可能有助于科学家们更好地理解各种脑部疾病，包括情绪障碍、药物滥用/成瘾和神经退行性疾病。相关研究结果于2019年3月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3”。
论文通讯作者、西奈山伊坎医学院神经科学助理教授Ian Maze博士说，“我们的发现与当前的流行看法---它主要在一个前提下发挥作用，这个前提是血清素和多巴胺等神经递质仅通过激活它们在大脑中的膜受体来调节脑细胞活动---存在很大的差异。我们发现大脑化学物质的作用不依赖于神经传递，但对它们的整体信号传导至关重要，这表明我们当前对这些分子的理解是不完整的，需要进一步研究。”
这项研究围绕着DNA及其如何形成每个人的生物图谱展开。身体中的每个细胞都含有两米长的DNA，是体内所有细胞所有功能的蓝图。DNA缠绕在组蛋白（将细胞核中的DNA包装起来的蛋白，它们很容易发生有助于调节基因表达的化学修饰）的线轴上，形成称为核小体的结构。当编码特定基因的DNA紧密缠绕在组蛋白线轴内时，这个基因不太可能表达。当这个基因没有受到紧密缠绕时，它更可能表达。这可能会影响给定细胞的许多功能。
血清素是一种能够在大脑神经元之间传递信号的化学物质，并且参与调节情绪。选择性血清素再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）可改变大脑中的血清素含量，从而改变情绪。当血清素从神经元中释放出来时，所产生的信号建立了大脑不同部分之间通信的连锁反应。
这些研究人员发现一种称为组织转谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2）的蛋白能够直接将血清素分子附着到组蛋白上（这一过程称为组蛋白血清素化），这接着让组蛋白线轴松开，从而使得更加强劲的基因表达得以发生。具体而言，他们发现对发育中的啮齿动物大脑和人类神经元而言，血清素松开的部分组蛋白线轴附近的基因更可能发生表达。他们还发现一种特异性的结合复合物使得这一过程得以发生。
Maze博士说，“这一偶然发现---血清素能够化学附着细胞核中的组蛋白上来调节基因表达---提出了许多令人兴奋的问题，它们中的大多数迄今为止尚未得到解答。尽管这一新发现提出了一系列通过更多的研究才能解答的新问题，但是很明显的是，这项研究有望从根本上改变这个领域理解血清素以及其他单胺的生物活性的方式，这些现象可能让我们对人类疾病的理解作出重大贡献，并为新的治疗靶标提供信息。”
一些令人兴奋的问题包括：除了血清素的神经传递功能之外，它对基因表达的调节是否也在情绪调节中发挥作用？这种新的知识是否可能用于开发更好的药物来治疗抑郁症或其他情绪障碍？它还如何可能影响大脑？诸如多巴胺（在物质使用障碍中起着重要作用）之类的相关神经递质是否也附着到组蛋白上来调节大脑中的基因表达？
Maze博士的实验室和他的合作者的实验室当前正在研究这些问题和许多其他的与组蛋白和非组蛋白血清素化（以及更广泛的蛋白单酰胺化，即多巴胺和组胺等单胺类神经递质化学附着到蛋白上）的功能性后果相关的问题。
参考资料：
Lorna A. Farrelly et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1024-7.
来源：转化医学
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