Claudin18.2靶点终于迎来了第一个获批上市的抗体，2024年3月26日，安斯泰来宣布其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）获得日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。
Zolbetuximab是全球首款获批的Claudin18.2抗体。
今年1月份，FDA拒绝了Zolbetuximab的上市申请。
今年1月，安斯泰来收到了FDA发出的完整回复函（CRL），暂时拒绝批准Zolbetuximab上市。
回复函中，FDA指出安斯泰来合作的第三方生产工厂存在未解决的缺陷，但是未对Zolbetuximab的临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。
安斯泰来表示，这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患，公司正在与FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该缺陷。
去年7月，Zolbetuximab在美国的BLA申请获得FDA受理并授予优先审评资格。其适应症为一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌。去年6月，安斯泰来也在日本提交了同一适应症的上市申请。
对于安斯泰来来说，被FDA拒批后，原本通过优先审评争取来的上市时间上的优势将大打折扣。
Claudin蛋白是组成细胞间紧密连接的一种跨膜蛋白，主要是调节屏障结构的渗透性。其中Claudin 18.2是一个高度特异性的细胞表面分子，在原发胃癌及转移癌症中大部分都表达，在肺癌，胰腺癌，卵巢癌中也能观察到Claudin18.2分子的激活表达，在正常的组织中仅表达在分化的胃粘膜上皮细胞上。
作为一个高度特异及细胞膜表面表达的蛋白，Claudin18.2成为了肿瘤靶向治疗的理想靶点。目前针对该靶点的研究主要以胃癌为主。
胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。
Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以期达到肿瘤治疗的目的。
Zolbetuximab最早为Ganymed公司开发，在2016 ASCO上，其惊艳的临床数据成为当年会议上最大亮点。很快，Ganymed被安斯泰来制药以14亿美元收购。
2016年ASCO会议上，Ganymed公司报告了Zolbetuximab联合/不联合标准化疗EOX的II期临床研究（FAST）结果。试验结果显示，在高表达Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362+化疗组患者的生存期是化疗的两倍（16.7对9个月）。
在Zolbetuximab后续的两项3期临床试验SPOTLIGHT和GLOW中，主要研究终点PFS和关键次要终点OS均实现了统计学意义的提升。
自从Zolbetuximab在2016年ASCO会议上亮相后，Claudin18.2就成为了热门靶点，各大药企和创新药企都争相布局相关技术管线，技术路线包含单抗、双抗、ADC和CAR-T。
国内Claudin18.2靶向研发进展迅速，创胜集团、明济生物、奥赛康的Claudin18.2抗体陆续启动三期临床，信达生物、康诺亚/阿斯利康、礼新医药的Claudin18.2 ADC也陆续启动三期临床。
国内进展最快的是创胜集团，其单抗Osemitamab联合纳武利尤单抗/化疗一线治疗胃癌及胃食管连接部（G/GEJ）癌的试验已进入III期临床阶段。
Osemitamab基于创胜集团的免疫耐受突破（IMTB）技术平台开发，相比于安斯泰来的Zolbetuximab，有岩藻糖含量大大降低，能够进一步增强NK细胞介导的肿瘤杀伤活性和亲和力更强等优点。
FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。一旦获批，将享有七年的市场独占权。
2023年12月，明济生物注册了Claudin18.2单抗（M108）+化疗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性、PD-L1低表达（CPS＜5）的局部晚期不可手术切除或转移性胃癌患者的III期临床研究。
与创胜的Osemitamab一样，M108也是ADCC增强型单抗，并同样在中、高表达的患者中体现出了良好效果。
奥赛康的ASKB589也是ADCC增强型单抗，并且其III期临床试验选择了PD-1+Claudin18.2抗体+化疗的联合治疗方案，与PD-1+化疗头对头对比。
ASKB589的Ib/II期临床实验结果显示，患者ORR为80%，DCR为100%。
信达生物的IBI343是全球首款进入III期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药。III期临床试验旨在研究IBI343单药治疗既往接受过治疗的Claudin 18.2阳性、HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者的效果。数据显示，IBI343在CLDN18.2低、高表达的荷瘤药理学模型中均展现出了良好抗肿瘤活性。
此外，科济药业的CT041是全球首个进入确证性II期临床试验的Claudin 18.2 CAR-T产品。
安斯泰来的Zolbetuximab作为Claudin18.2赛道的领跑者，此次成功获批上市，势必将激励同样在这条赛道上的众多追随者，国内谁能第一个撞线，值得期待。
1.https://newsroom.astellas.us/2024-03-26-Astellas-VYLOY-TM-zolbetuximab-Approved-in-Japan-for-Treatment-of-Gastric-Cancer
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