惊天逆转！Science重磅研究将癌细胞转化为免疫细胞；JAMA公布世界首例全眼移植手术细节

肺癌是全球致死率最高的癌症之一， 非小细胞肺癌（NSCLC） 占肺癌的80-85%，且约80%的患者确诊时已为晚期，五年生存率不足30%。晚期NSCLC患者中约2-4%存在 HER2激活突变 ，这种突变导致HER2蛋白过度表达和激活，促使细胞异常增殖和肿瘤扩散。

2024年9月7日至10日，在在美国圣地亚哥举行的2024年世界肺癌大会上，勃林格殷格翰和拜耳分别公布了其口服人类表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶抑制剂在NSCLC患者中的最新积极临床结果。勃林格殷格翰的 Zongertinib（BI 1810631） 和拜耳的 BAY 2927088 在1b期和1/2期临床试验中分别达到了66.7%和72.1%的客观缓解率（ORR）。

BAY 2927088是一种口服、可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制突变的HER2，包括HER2外显子20插入突变和HER2点突变，同时对突变型表皮生长因子受体（EGFR）具有高选择性，不结合野生型EGFR。Zongertinib同样为口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，不结合野生型EGFR，从而降低了相关毒性。

图片来源：Boehringer Ingelheim

图片来源：Bayer

2022年，全球肺癌确诊病例超248万例，其中小细胞肺癌（SCLC）约占15%。70%的SCLC患者为广泛期（ES-SCLC），癌症已扩散至肺部或其他部位，侵袭性强，治疗选择有限，五年生存率仅为3%。尽管一线治疗能延长部分患者生命，但二线治疗效果有限，急需新的治疗方案。

2024年9月7日，默沙东公布了其正在进行的IDeate-Lung01 2期临床试验剂量优化部分的中期积极结果。数据显示，默沙东与第一三共联合开发的潜在"first-in-class" B7-H3靶向抗体偶联药物（ADC） ifinatamab deruxtecan（I-DXd） 在已接受治疗的ES-SCLC患者中， 疾病控制率（DCR）高达90.5% ，客观缓解率（ORR）达54.8%。

Ifinatamab deruxtecan是一种B7-H3靶向ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计而成，由人源化B7-H3靶向IgG1单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的可裂解连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷相连。该药物分别于2023年4月和2024年2月被美国FDA和欧盟委员会授予孤儿药资格，用于治疗SCLC。

图片来源：Daiichi Sankyo, MSD

严重哮喘 是一种慢性呼吸系统疾病，患者的呼吸道长期处于炎症状态，导致气道狭窄，严重影响生活质量。与轻度或中度哮喘不同，严重哮喘患者的病情往往难以控制，频繁发生哮喘发作，即使使用常规治疗药物，病情仍反复发作，给患者带来巨大的痛苦。

2024年9月9日，GSK公布了SWIFT-1和SWIFT-2两项3期临床试验的完整结果。这些试验评估了在研单抗 Depemokimab 在具有2型炎症特征的重度哮喘患者中的疗效和安全性。结果显示，试验达到了主要终点，Depemokimab可将哮喘发作率降低54%。详细数据在欧洲呼吸学会国际会议（ERSIC）上公布，并发表在了 NEJM 上。

Depemokimab是一种靶向白细胞介素-5（IL-5）的超长效生物制剂，IL-5是2型炎症中的关键细胞因子。超过80%的重度哮喘患者由2型炎症引起，表现为嗜酸性粒细胞水平升高，且病情恶化难以预测。Depemokimab通过高亲和力结合IL-5， 每6个月给药一次 ，用于治疗重度哮喘患者。

Leber先天性黑朦（LCA1） 是一种罕见的单基因遗传性眼科疾病，由GUCY2D基因突变引起，导致视网膜功能严重受损。患者通常在出生或婴幼儿时期出现显著的视力障碍，甚至完全失明。目前，尚无获批的治疗方法来恢复或改善LCA1患者的视力，治疗需求十分迫切。

2024年9月6日，Atsena Therapeutics宣布其在研基因疗法ATSN-101用于治疗LCA1的1/2期临床试验数据已在 The Lancet 发表，这是首个用于LCA1的基因疗法。数据显示，15名患者接受了单侧视网膜下注射， 高剂量组显示显著改善，暗适应FST评分提升100倍，改善持续12个月 ，且视力有所提升。

ATSN-101是一种通过腺相关病毒5（AAV5）载体递送的基因疗法，在感光细胞中引入功能性人类GUCY2D基因。该药物此前已经获得美国FDA授予的罕见儿科疾病认定、再生医学先进疗法认定和孤儿药资格，用于治疗GUCY2D相关的LCA1。

人体细胞大多数已高度分化，若要将一种细胞转变为另一种，就需要对其进行“重编程”。近年，科学家通过不同转录因子组合实现了体细胞类型间的转换，如将胰腺外分泌细胞转变为胰岛β细胞。于是，科学家开始把目光转向了癌症治疗， 是否能将肿瘤细胞重编程为健康细胞，以减轻肿瘤并激发免疫反应 ？

2024年9月5日，来自瑞典隆德大学和生物技术公司Asgard Therapeutics的研究团队在 Science 上合作发表了题为：In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy的研究论文。

研究团队通过腺病毒载体将转录重编程因子输送至肿瘤微环境中， 成功将肿瘤细胞重编程为1型常规树突状细胞（cDC1） ！这种细胞不仅能呈递肿瘤抗原， 还能招募细胞毒性T细胞，增强免疫反应，促使肿瘤消退 。小鼠实验显示，肿瘤重编程显著改变了肿瘤微环境，缩小肿瘤并防止复发。研究还发现该方法对抗ICI疗法耐药的肿瘤有效，且在人类癌细胞模型中同样奏效。

论文链接：

DOI:10.1126/science.adn9083

2023年11月，纽约大学朗格尼医学中心完成了全球首例 全眼移植手术 ，47岁的高压线路工亚伦·詹姆斯接受了来自捐赠者的左眼和部分面部移植。手术后患者移植的眼睛血液供应良好，眼压正常并对光有反应。

2024年9月9日，纽约大学朗格尼医学中心的移植手术医疗团队在 JAMA 上发表了题为：Combined Whole Eye and Face Transplant：Microsurgical Strategy and 1-Year Clinical Course 的论文，公布了手术细节。

此次移植手术耗时21小时，移植供体来自一位脑死亡捐献者。手术创新性地将供体的眼动脉连接至颈外动脉，保障了移植眼球的血液供应。团队还使用3D打印手术引导板，精确匹配供体和患者的面部骨量。这是首例在人类身上实现全眼移植手术，虽然患者未能重获视力，但它成功展示了眼球移植的潜力，为未来可能的视觉恢复技术铺平了道路。

论文链接：

doi:10.1001/jama.2024.12601

癌症的发生与多种风险因素相关，其中衰老是一个不可避免的风险因素。研究表明，年龄增长带来更多遗传突变和环境因素的累积，以及炎症水平的提高，可能是推动老年癌症发生的关键。然而， 衰老导致免疫系统失效的机制仍不完全清楚 。

2024年9月5日，来自西奈山伊坎医学院的研究团队在 Science 上发表了题为：Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺–driven emergency myelopoiesis的研究论文。

研究团队发现，随着年龄增加，肿瘤中累积的髓样前体细胞会提升炎症因子白介素-1α（IL-1α）的水平。这种增加的IL-1α会加剧炎症反应，抑制抗肿瘤免疫细胞，促进肿瘤生长。实验表明， 使用阿那白质素（一种IL-1阻断剂）可以降低IL-1α水平，阻断促癌信号，从而减缓肿瘤进展 。研究为老年人群的肿瘤治疗提供了新思路。

图片来源： Science

论文链接：

DOI: 10.1126/science.adn0327