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高瓴、阿斯利康中金、锡创投等顶流资本押注的新药物方向

bioSeedin柏思荟 · 公众号 · · 2024-06-03 17:34

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PREFACE

前言

近日，奕拓医药完成B+轮融资，公司创始人为中科院上海有机所朱继东教授，公司专注于 靶向蛋白质液-液相分离的小分子药物 研发。

加上B+轮融资，奕拓医药已经完成了 四轮融资 ：2019年，奕拓医药开启天使轮融资，由薄荷天使基金、诺恺资产投资；2020年4月，完成近亿元A轮融资，由杏泽资本和泰福资本领投，薄荷天使基金继续追投；2021年9月，完成B轮融资，由高瓴创投和阿斯利康中金医疗产业基金共同领投，晨兴创投跟投，原有股东杏泽资本、泰福资本和诺恺资产继续追加投资。

相分离 的研究在近年来备受关注，其在细胞生物学、生物化学和药物研发等领域具有重要意义。尤其是在药物研发方面，利用小分子化合物调节相分离过程已成为一种新的药物开发策略，为治疗相关疾病提供了全新的思路和方法。

“相分离”是什么？

是细胞内液相之间的一种物理现象，类似于油和水在一定条件下会分离成两个相。

在生物学中，相分离指的是生物大分子（如蛋白质、核酸等）在细胞内形成的液态凝聚体 ，这些凝聚体通常由非相干交互作用引起的液-液相分离形成。这种分离过程可以使得细胞内的生物大分子以一种有序的方式组织起来，形成功能性的细胞器或结构。这些生物分子凝聚体通常不具有膜结构，但能够在细胞内动态地形成凝聚体，以响应细胞的生理状态和外界环境变化。生物分子凝聚体在细胞中发挥着多种重要功能。它们可以作为细胞内的反应中心，促进特定生物化学反应的进行。例如，一些生物分子凝聚体参与了RNA代谢、转录调控、蛋白质合成等重要生物过程。此外，生物分子凝聚体还能够调节细胞内信号传导通路的活性，以及维持细胞内的蛋白质质量控制和细胞内环境的稳态。最近的研究表明，生物分子凝聚体的形成和功能异常与多种疾病的发生和发展密切相关，如神经退行性疾病、肿瘤、衰老、传染病等。

液-液相分离(LLPS)和生物分子凝聚体的基本原理Nature Reviews Cancer

相分离领域研发进展

清华大学 李丕龙教授团队 近期在《Protein & Cell》杂志上发表了一篇综述文章，题为《Long way up: rethink diseases in light of phase separation and phase transition》。这篇综述总结了相分离领域的最新进展，特别着重探讨了异常相分离与神经退行性疾病、癌症和传染性疾病之间错综复杂的关系。同时这篇综述总结了一些先行者提出的基于生物分子凝聚体的方法论。这些方法论可以用于开发针对异常相分离相关疾病的药物，同时也可作为普适的技术平台。

以 奕拓医药 为例，其自主开发了蛋白质液-液相分离技术平台——LLPS平台。该平台整合了AI赋能的相分离靶点发现、高通量高内涵药物筛选、和药物优化等技术环节，为创新药物开发，尤其是“难以成药” 靶点的药物开发提供了新的视角和策略。2022年10月，奕拓医药与中国科学院生物与化学交叉研究中心朱继东和朱光亚团队共同合作，在《Nature Chemical Biology》发表了题为“Targeting androgen receptor phase separation to overcome antiandrogen resistance”。这项研究揭示了在抗雄激素受体（AR）抗药性方面，液-液相分离扮演着重要角色。研究发现，液-液相分离对于AR转录机器的形成和AR转录活性至关重要。同时，液-液相分离也在AR抗药过程中发挥关键作用。在临床实践中发现的AR抗药突变，在AR抗雄激素药物的存在下，会引发化合物诱导的液-液相分离，从而使得原本的AR抗药剂变为AR激活剂。通过进一步的化合物筛选，研究团队发现了能够有效抑制耐药突变AR或AR-V7前列腺癌细胞生长的AR液-液相分离小分子抑制剂。这一发现为基于相分离机制开发更有效的肿瘤治疗药物提供了新的思路。

AR液-液相分离的小分子抑制剂的筛选Nature Chemical Biology

除奕拓医药之外，目前全球基于相分离机制研发新药的公司还有几家，分别是 Dewpoint Therapeutics、Nereid Therapeutics、Transition Bio Inc. 、Faze Medicines和Aquinnah Pharmaceuticals 。这些公司均获得资本的加注，我们发现相分离在多种疾病领域的药物研发如火如荼。

Dewpoint作为全球首家研究相分离生物技术并将生物分子凝聚体领域新发现应用于药物开发的公司，其致力于开发针对生物分子缩合物的药物平台。2020年年初，DewPiont与拜耳（Bayer）签署了一项价值1亿美元的协议，两家公司结合DewPiont的冷凝物专业平台和拜耳的小分子库，共同研发用于心脏病和妇科适应症的药物。后又与默沙东达成独家合作协议价值3.05亿美元共同开发治疗艾滋病的新型冷凝物机制。此后与辉瑞达成2.39亿美元新的研究合作，以开发用于1型肌强直性营养不良（DM1）的疗法。然而目前Dewpoint的管线还没有一条进入临床阶段，因为多重原因终止与辉瑞和默克的合作，自2023年以来融资困难,公司开始裁员。由此可见将相分离及分子凝聚体理论应用于药物开发还有较长的一段距离。

神经退行性疾病是是与相分离相关性研究最多的疾病。在神经退行性疾病中，突变或重复扩增、异常的翻译后修饰、亚细胞定位的改变等都可以促进生物大分子凝聚物的形成以及从液态向固态的转变，导致病态的蛋白质聚集。这些改变可能损害核糖核蛋白颗粒的活力和功能，并捕获细胞因子，导致神经元功能障碍，最终致使神经元细胞死亡。中国科学院院士张明杰教授课题组长期深耕于神经系统的结构与功能研究，近年来在神经突触里的相分离研究领域做出了一系列开创性成果。其在与丁香学术的访谈中如此评价相分离：“相分离的未来发展非常广阔，它其实打开了细胞生物学里一扇非常重要的大门。相分离形成的聚集体可以说是一种和此前认识完全不一样的细胞器。这一领域的开拓将生命科学带入到软物质的范畴，但生物大分子软物质领域的理论基础几乎完全是空白。因此，相分离领域亟待解决而且会给整个领域带来非常大贡献的研究方向是从基础理论的角度理解相分离，并以此来指导我们开展相分离形成的基础、生物学功能以及相分离与病变之间关系的研究。”

SUMMARY

小结

相分离，曾长期未被发现的生物学现象，如今已引起了制药行业的极大关注。过去十年里，科学家利用各种实验技术推动了对生物相分离的理解，并开发了新兴方法和策略，加速了药物发现。展望未来，该领域将继续发展，并有望在对抗癌症、神经退行性疾病等方面取得重大进展。

Webinar

第184期

主题1： ADC 药物工艺开发关键技术考量

时间： 2024年6月5日 19:00-19:40

要点：

1. ADC药物BLA加速申报策略

2. ADC药物偶联技术应用及trouble shooting 案例分析

3. ADC药物从PCC到IND加速获批策略

嘉宾介绍：

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宋洪彬

信达生物制药集团-夏尔巴生物

ADC生产技术高级总监

专注于ADC药物工艺开发及研发超过14年，领导完成十几款ADC药物申报和工艺开发（包含3个三期pre-BLA ADC项目），2010年起先后主导完成东曜药业和复星/复宏汉霖ADC平台搭建和车间建设，ADC/AXC药物工艺开发及制剂开发、工艺优化及放大生产，ADC药物申报及文件体系建设等。完成多篇ADC药物专利申请、ADC药物学术文章发表及专业书籍撰写等。

主题2： ADC 分子的分析与表征

时间： 2024年6月5日 19:45-20:25

要点：

1. 抗体偶联物分子特点与分析挑战

2. ADC关键质量属性

3. ADC分析与表征策略

嘉宾介绍：

卢阳博士

信达生物制药集团-夏尔巴生物

ADC分析开发负责人

帝国理工生化系硕士，伦敦大学生化工程系博士。2020年加入信达生物分析科学部，熟悉生物大分子的分析表征技术和质量控制策略。后进入夏尔巴生物独立负责ADC分析开发，承担抗体偶联分子的分析工作和CMC项目管理工作。

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