HER3在肿瘤发生与癌症治疗中的新兴重要性

HER3 is a member of the HER/ErbB family of receptor tyrosine kinases, together with EGFR (HER1), HER2 and HER4. Despite having only weak intrinsic kinase activity, HER3 can contribute to oncogenic signalling via ligand-induced heterodimerization with other HER family members. Evidence indicates that HER3 is altered or aberrantly expressed across a variety of tumour types and can be associated with poor clinical outcomes. Whereas anticancer agents targeting EGFR and HER2 have been approved for decades, no drug targeting HER3 had been approved until very recently. Initial targeting of HER3 with monoclonal antibodies as single agents or in combination with other therapeutics produced disappointing clinical results. Subsequently, efforts have been made to target HER3 with novel agents such as antibody–drug conjugates and bispecific antibodies, with promising efficacy observed in several trials encompassing various tumour types. In December 2024, the HER3 × HER2 bispecific antibody zenocutuzumab was granted FDA Accelerated Approval for the treatment of non-small-cell lung cancers or pancreatic cancers harbouring fusions involving NRG1, the gene encoding the high-affinity HER3 ligand neuregulin 1. In this Review, we provide an essential guide to HER3 signalling and oncogenesis, HER3 expression in cancer and its prognostic implications, oncogenic HER3 somatic mutations as well as rare NRG1 fusions that might depend on HER3 signalling, and the roles of HER3 in resistance to cancer therapies. We also highlight efforts to target HER3 with diverse therapeutic strategies and the potential interplay between HER3 and the antitumour immune response.

HER3是HER/ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员之一，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2和HER4。尽管HER3本身的激酶活性较弱，但在配体诱导下，它可通过与其他HER家族成员形成异源二聚体，参与致癌信号通路的激活。研究表明，HER3在多种肿瘤类型中存在基因改变或异常表达，并可能与不良的临床预后相关。尽管针对EGFR和HER2的抗癌药物已在临床使用数十年，但直到最近才有首个靶向HER3的药物获批。早期尝试使用单克隆抗体单药或联合治疗靶向HER3，但临床疗效不佳。随后，研究者开发了包括抗体-药物偶联物和双特异性抗体在内的新型治疗策略，并在多个肿瘤类型的临床试验中取得了令人鼓舞的疗效。2024年12月，HER3 × HER2双特异性抗体Zenocutuzumab获得美国FDA加速批准，用于治疗携带NRG1融合基因（编码HER3高亲和力配体neuregulin 1）的非小细胞肺癌或胰腺癌患者。本文综述了HER3的信号通路机制及其在肿瘤发生中的作用、HER3在癌症中的表达及其预后意义、HER3的体细胞突变及罕见的依赖HER3信号的NRG1融合，此外还探讨了HER3在癌症治疗耐药中的作用。最后，我们还重点介绍了当前多种靶向HER3的治疗策略以及HER3与抗肿瘤免疫反应之间可能存在的相互作用。

1. HER3的生物学特性与致癌机制

• 结构特点 ：HER3属于HER/ErbB受体酪氨酸激酶家族，激酶活性弱，依赖与EGFR、HER2等家族成员形成异源二聚体激活下游信号。

• 信号通路 ：通过PI3K-AKT和RAS-MAPK通路促进细胞增殖与存活，其独特的YXXM基序可直接招募PI3K调控亚基。

• 核转位与功能 ：HER3可转位至细胞核，与乳腺癌、前列腺癌细胞增殖相关，但具体机制尚不明确。

2. HER3表达的临床意义

• 预后关联 ：HER3过表达与胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤的不良预后显著相关（如胃癌患者3年生存风险比OR=3.71）。

• 检测挑战 ：缺乏标准化的免疫组化（IHC）评估方法，不同研究对“阳性”定义不一致，且HER3表达呈现膜、胞质、核多定位。

3. HER3遗传变异与NRG1融合

• 突变与扩增 ：ERBB3突变（如V104M/L、G284R）在结直肠癌、子宫内膜癌中较常见，部分突变具有致癌性；ERBB3扩增罕见（<1%）。

• NRG1融合 ：NRG1基因融合（如CD74-NRG1）通过自分泌/旁分泌持续激活HER3信号，多见于肺癌（0.3%）和胰腺癌（0.5%），对HER3靶向治疗敏感（zenocutuzumab的ORR达30%）。

4. HER3介导的耐药机制

• EGFR/HER2靶向耐药 ：EGFR抑制剂（如奥希替尼）或HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）可上调HER3表达，通过PI3K-AKT通路逃逸抑制。

• 其他耐药关联 ：HER3信号与ALK、MET、BRAF抑制剂耐药相关，可能与FOXO转录因子调控的反馈通路有关。

5. HER3靶向治疗策略

• 单克隆抗体 （如Patritumab、Seribantumab）：单药疗效有限，但与化疗或EGFR抑制剂联用可改善部分患者生存（如Seribantumab在NRG1融合肿瘤中ORR达36%）。

• 双特异性抗体 （如Zenocutuzumab）：同时靶向HER2和HER3，阻断NRG1结合，2024年获FDA加速批准用于NRG1融合的肺癌和胰腺癌，ORR达30%-42%。

• 抗体药物偶联物（ADC） （如Patritumab deruxtecan）：在EGFR突变非小细胞肺癌（ORR=29.8%）和乳腺癌（HR+/HER2-亚型ORR=53.5%）中疗效显著，但需关注间质性肺病（ILD）风险（发生率约5%-6%）。

• 小分子抑制剂与疫苗 ：尚处早期研究阶段，疫苗策略可能通过激活抗肿瘤免疫增强疗效。

6. 未来方向与挑战

• 生物标志物开发 ：需建立HER3表达与活性的标准化检测方法，探索NRG1融合、ERBB3突变等分子特征作为疗效预测标志。

• 联合治疗 ：HER3靶向药物与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用可能克服免疫微环境抑制，临床试验已显示ADC类药物可增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

• 耐药机制与动态监测 ：通过液体活检或分子影像（如HER3-PET）实时监测HER3表达变化，指导治疗调整。

7. 结论

HER3作为肿瘤治疗新靶点，其多重致癌机制和耐药角色使其成为精准医学的重要方向。双特异性抗体和ADC的突破性进展为NRG1融合或HER3高表达患者带来希望，未来需通过生物标志物优化患者分层，并探索联合策略以提升疗效。