2017EAS共识解读｜施仲伟：降脂药物总动员，降低总体ASCVD风险

EAS年会主席在会议上介绍了该共识发布的背景。尽管我们在最近的二、三十年积累了大量的证据，说明LDL-C与ASCVD尤其是冠心病的关系非常密切，但反对的声音总是存在。尤其最近一年中，有几篇文章包括荟萃分析和专家评论仍然强调LDL-C和动脉粥样硬化（AS）之间的关系不明确，不是因果关系，LDL-C只是AS的一种生物标志物。因此，EAS认为很有必要制定该共识，通过证据来证明LDL-C与AS之间存在非常明确的因果关系。

证据主要来自四个方面：

（1）基因学研究。随着研究发展，近一、二十年中，我们对引起AS或脂蛋白改变的基因有了新的认识。有一些遗传性的血脂代谢异常疾病，例如家族性高胆固醇血症，由于LDL受体基因或PCSK9受体基因的突变，导致杂合子或纯合子的家族性高胆固醇血症，患者的LDL-C水平很高甚至极高，通常在青少年甚至幼年时就发生显著的ASCVD，例如心肌梗死或猝死。

（2）孟德尔随机研究，已知多种基因的变异可导致某些人群的LDL-C处于很低的水平，这类人群可以类比为从出生就随机分到了接受强化降LDL-C治疗组（而不是成年才开始干预），而没有这种基因变异的人群相当于从出生后就分入了“常规治疗组”。孟德尔分析显示，这些从小LDL-C水平很低的人群发生ASCVD的风险明显降低，发生ASCVD的平均年龄大大推迟，且LDL-C水平越低，发生冠心病事件的终身风险就越低，有明确的量－效关系。

（3）流行病学调查，对不同国家不同LDL-C水平的社区人群队列进行数十年的前瞻性随访，发现较低的LDL-C水平伴随着较低的ASCVD事件发生率，两者呈很强的对数线性相关。

（4）随机双盲临床试验，作为循证医学最主要的调研手段，可通过随机双盲入组来排除很多混杂因素。试验将基线特征相似的患者分入安慰剂对照组和治疗组，后者接受各种降脂药物，包括胆酸螯合剂、他汀、他汀联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂的治疗，或者肠道旁路手术，这些治疗通过不同机制降低LDL-C水平。所有这些试验均得出一个共同的结论，即与安慰剂相比，降低LDL-C的治疗有显著减少ASCVD事件的效果。EAS认为，这四方面的证据水平等级很高，且证据非常全面，证实LDL-C与ASCVD之间存在着因果关系，LDL-C水平增高是ASCVD的关键性致病因素，胆固醇水平降得越低越好。

强化降脂其实就是将LDL-C水平降得越低越好，或者严谨一些，降得更低一些比降得不那么低更好。过去人们担心的是，越低越好的下限在哪里？LDL-C不能低到零，这一点是肯定的，但可以低到什么水平一直存在争议。多年前我们认为，降至70 mg/dl已经是很低的低限，2016年中国血脂指南确定极高危患者LDL-C应降至70 mg/dl以下。极高危患者LDL-C应降至＜70 mg/dl目前已经得到全世界绝大部分指南或专家共识的认可。今年4月份美国内分泌学会发布了血脂异常管理的新指南，我们可以引为参考。该指南在低危、中危、高危、很高危的危险分层基础上，又增加了一个层次即极高危（extreme risk），对极高危患者推荐LDL-C＜55 mg/dl，该目标比目前普遍采用的70 mg/dl下调了15 mg/dl，这反映了国际上认为LDL-C水平越低越好的趋势。

有学者提出将血脂降至新生儿水平即约30～40 mg/dl，实际上一些其他生物种类也常处于相似水平，推测该水平能够维持人体的基本生存。新的临床试验FOURIER研究也支持这一点。在该研究中，他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂可使LDL-C进一步降低50%以上（降到中位数30 mg/dl），与单纯他汀治疗组相比，显著降低心血管病终点事件，且安全性良好；亚组分析发现，LDL-C降至20 mg/dl并未增加不良事件，且获益有优于30 mg/dl的趋势。LDL-C降低程度与心血管事件降低的对数线性关系似乎持续存在，在零到30 mg/dl之间是否存在拐点尚不清楚。除FOURIER研究外，对PCSK9抑制剂的多项中短期Ⅱ期或ⅢA期临床试验近万例受试者进行的荟萃分析也显示，LDL-C降至30 mg/dl非常安全。我们可以预测，未来如果有更多的研究显示同样的效果，LDL-C最低目标值可能会进一步下调。

除出生起就因基因突变等而保持很低LDL-C水平的人群外，其他有危险因素而容易发生ASCVD的人群，通常需要采用饮食、药物等各种手段来降低LDL-C水平。鉴于LDL-C水平越低越好，我们强调要采用比较强化的手段来使LDL-C降得更低一些。30年前，我们仅有副作用大而疗效较差的烟酸等可用于降低LDL-C。如今，我们已经有比较多的手段如他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂依折麦布和PCSK9抑制剂等来降低LDL-C水平，因此一般而言，大多数患者都可以实现强化降脂。

对强化降脂，国外谈论较多，我国谈论较少，似乎存在差距。但实际上，中国2016年血脂指南也强调了强化降脂的概念，对极高危人群同样推荐＜70 mg/dl的目标值，与最近几年欧美指南的推荐一致。而且我国指南推荐，极高危患者LDL-C基线值在目标值以内者，LDL-C 仍应降低30%。因此若临床有极高危患者LDL-C基线水平为70 mg/dl，则仍然可以给予他汀治疗使LDL-C降至50 mg/dl的水平，实际上这已经是很强化的降脂治疗，程度并不弱于其他国家指南。可见我国实际上已经认可了强化降脂，尤其是对极高危和高危人群，关键问题在于如何界定极高危和高危人群。我国新指南与欧美指南在危险分层上差别不大，都认为确诊的ASCVD包括冠心病、缺血性卒中、典型的外周动脉疾病如间歇性跛行以及急性冠脉综合征（ACS）患者属于极高危；将合并多项危险因素的高血压患者和糖尿病患者视为高危患者；对无其他危险因素但基线LDL-C水平非常高（＞190 mg/dl）的患者，也认为其属于高危的患者。总之，我国对需要强化降脂治疗的高危和极高危人群的认定与国际相似，同时还强调对ASCVD 10年发病危险为中危且年龄小于55岁者，要根据血压、吸烟等危险因素综合评估余生危险。

总体而言，国内国外趋向一致，都认为对极高危人群和高危人群要给予积极的降脂治疗。他汀类药物证据最多，是治疗高胆固醇血症或预防ASCVD的基石和首选。在此基础上，我们也应该考虑其他非他汀类药物，胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂与他汀协同联合应用将为临床强化降脂带来一个新的选择。对于不耐受他汀的患者也可以考虑单独应用非他汀类药物。总之，要更好地使用各种能够显著降低LDL-C的药物，最大程度降低ASCVD风险。