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第一三共“枯木逢春”

同写意 · 公众号 · · 2024-12-28 23:24

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第一三共的Trop2 ADC正在上演“猫鼠游戏”。

当地时间12月27日，第一三共公司宣布，公司与阿斯利康联合开发的靶向TROP2抗体偶联药物（ADC） DATROWAY ^® （德达博妥单抗）已在日本获批，用于治疗接受过化疗后的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2 （HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或复发性乳腺癌成人患者。

Datroway是一款由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂 (DXd) 连接的ADC，具有很强渗透细胞膜的能力。

就在几天前，12月24日，阿斯利康和第一三共宣布自愿撤回在欧盟提交的datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）营销授权申请（MAA），该药物用于治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，该申请基于TROPION-Lung01三期临床试验。

如今，第一三共“枯木逢春”，但Trop2 ADC的态势仍不容乐观。

明星企业

作为ADC领域的明星企业，ADC无疑是第一三共的核心布局，也是其肿瘤领域的支柱。

基于独有的DXd ADC技术，第一三共目前共有6款ADC新药临床在研：DXd ADC （DS-8201/Enhertu）、Dato-DXd （DS-1062）、HER3-DXd （U3-1402/Patritumab deruxtecan）、DS-7300、DS-6000以及DS-3939，分别靶向HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6以及MUC1。

同时，第一三共也在积极布局下一代ADC技术平台，基于该技术平台的 Claudin6 ADC DS-9606当前已经进入临床阶段。

当前，最引人瞩目的莫过于处于第一梯队的3款ADC。

作为第一三共首款商业化ADC新药，DS-8201目前已先后获批乳腺癌、胃癌、NSCLC 适应症。基于其强大的实力，DS8201为第一三共带来巨大商业价值，自首次获批以来营收持续增长，2022财年营收已达 5.84亿美元，用时不到3年就已跨越10亿美元大关，市场潜力巨大。

据 Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表的《The oncology market for antibody-drug conjugate》文章预测，预计到2026年DS-8201全球销售额将达到62亿美元，成为全球ADC药物收入TOP1。

除此之外，从已披露数据来看，Dato-DXd、HER3-DXd也有一定的市场潜力。

据2022年财报，在这3款重磅ADC的助推下，第一三共更新了2025财年预期，在肿瘤学领域的销售额从此前预估的至少6000亿日元（按 1 USD=105 JPY 换算，约57亿美元）提升到9000亿日元（约85.7亿美元）。

这将对其实现2030年愿景更进一步，即在2030年成为跻身全球十大肿瘤药物生产商。

从适应症布局来看，3款ADC正在广泛而细致地覆盖以NSCLC和乳腺癌为首癌种的各线治疗，而这两者正是全球发病和死亡TOP2的两个癌种。

对于TROP2 ADC （Dato-DXd），与同类产品Trodelvy首发适应症为三阴乳腺癌不同，第一三共的策略是先攻占NSCLC。不管是针对无驱动基因突变NSCLC还是驱动基因突变NSCLC均有布局。

在NSCLC领域，第一三共也在探索Dato-DXd与免疫检查点抑制剂联用的疗效，且当前已有相关数据披露。

目前，第一三共/阿斯利康和默沙东共达成了3项临床研究的合作和供应协议，旨在评价Dato-DXd和K药的联合疗法。

热情不减

当前ADC药物管线研发布局中，在经典热门靶点HER2之后，Trop-2已经成为企业关注的第2个热点。

近年来，全球TROP2 ADC药物市场交易活跃，有多款新的TROP2 ADC药物正在研发中。例如，映恩生物的DB-1305和和迈生物的NM-03等。

据Insight数据库统计，全球共有55款靶向TROP2的偶联药物处于活跃开发状态，其中2款已经获批上市，分别是科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（SKB264）和吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy），还有1款处于上市申请阶段。

据Beacon数据库统计，在当前ADC药物管线研发布局中，TROP2是仅次于HER2在临床数量和临床阶段领先的第二大靶点，市场竞争潜力巨大。

由于TROP2在癌细胞中的高表达和在正常组织中的低表达，已成为一种极具吸引力的抗癌靶点。研究表明，TROP2在多种癌症中均有高表达率：乳腺癌（80%）、肺癌（64%-75%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（89%）、宫颈癌（88.7%）和子宫内膜癌（84%）等，这为TROP2 ADC药物市场潜力奠定了基础。

TROP2已吸引了众多药企布局，但由于该靶点下游信号通路和功能复杂，且表达具有明显的瘤内异质性，药物开发难度较大，失败案例并不少见。比如，顶着“首款TROP2 ADC”之名的第一三共Trodelvy，也曾在开疆拓土中受挫。

早在今年1月22日，吉利德宣布，EVOKE-01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。这项III期临床旨在将Trodelvy与多西他赛对比，治疗经治转移性或晚期NSCLC患者。

可以说，NSCLC上的失败为吉利德带来不小的“麻烦”——股价跌去10%，多少说明市场预期。乳腺癌和NSCLC这两大癌肿，是Trodelvy走向“大药”的重要据点。去年2月，Trodelvy好不容易在乳腺癌取得突破，可面对竞争对手Enhertu的狂飙突进，吉利德不得不继续求生。

行业内还有一种看法——“失败并不完全令人意外，因为其他TROP2 ADC在早期研究中的数据也好坏参半”。尽管该行业对ADC充满热情，但安全问题仍不可忽视，尤其是间质性肺病（ILD）。

去年7月，今次在日本上市的Dato-DXd在治疗晚期NSCLC的III期临床中期分析数据显示，只达到了一个临床终点，并可能存在安全性问题。具体来看，该药只达到了PFS主要终点，OS数据不成熟，并没有达到统计学显著改善，且观察到7例ILD （并未直接表明，通常为ILD）

第一三共“枯木逢春”

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