【文字精选--文字精读】
Dynamic death decisions: How mitochondrial
dynamics shape cellular commitment
to apoptosis and ferroptosis
线粒体进入早期真核生物体后，建立了以细胞器为基础的生物化学，并促进了后生动物的发育。多样化的线粒体生物化学对生命至关重要，通过线粒体动力学对其进行平衡控制，有助于提高细胞器的质量和功能。线粒体与许多程序性细胞死亡（RCD）途径的串扰控制着死亡的决定。在本综述中，我们将重点讨论细胞凋亡和铁死亡这两种不同形式的 RCD，它们利用不同的信号传导来杀死目标细胞。我们将重点介绍参与线粒体动力学的蛋白质和过程如何维持生化上多样化的亚细胞区室，以支持凋亡和铁死亡机制，并通过细胞器生化和死亡决定的双重控制来统一不同的RCD途径。
细胞凋亡的内在途径由大分子应激诱导，最终激活 Caspase 级联反应，裂解无数细胞底物并解体细胞。这一途径的主要调节因子是 BCL-2 蛋白家族，它们协调调节线粒体外膜通透性（ MOMP ）和随后的细胞凋亡。在铁死亡过程中，过量的可溶性铁和 REDOX 应激导致多不饱和脂肪酸（PUFA） 过氧化异常，最终导致质膜功能障碍。线粒体平衡失调会导致产生过多的活性氧（ROS），从而引起多不饱和脂肪酸（PUFA） 过氧化。线粒体既是促铁氧体氧化剂的汇，也是其来源。
线粒体的融合由线粒体外膜（OMMs）蛋白 MFN1/2 启动，MFN1/2 通过 a-helical 尾部或 GTPase 结构域进行二聚，以拴住并连接 OMMs。随后，OPA1 与线粒体内膜（IMMs）富含心磷脂（ CL ）的区域之间的相互作用起到了拴住近端 IMMs 的作用。S-OPA1 进一步招募到富含心磷脂（CL ）的膜上，导致聚合结构形成、膜变形和 IMMs 融合。线粒体的分裂以线粒体为标志：ER接触点介导膜收缩所需的钙和脂类物质的转移。在细胞质中由 PTM 介导激活后，促融合大 GTP 酶 DRP1 被适配蛋白招募到 OMM，并通过与心磷脂 (CL) 的相互作用得到促进。DRP1 的 GTPase 活性导致形成螺旋状大结构，包裹并收缩 OMM。同样，小 GTPase Dnm2 也可能被招募来进一步挤压和完成线粒体的分裂。
线粒体动力学调控细胞凋亡和铁死亡信号传导的多个方面
在细胞凋亡过程中，线粒体动力学机制通过直接或同时控制 MOMP 的环境（涉及 OMM 的事件）和促凋亡 IMS 蛋白释放到细胞质的效率（涉及 IMM 的事件），广泛地调节细胞对死亡的承诺。与此相反，线粒体的新陈代谢/生物能、生物化学和大分子输出介导了铁死亡的结果，所有这些都受到线粒体网络融合和裂变的严重影响。
根据我们的讨论，我们提出了线粒体动力学在细胞凋亡和铁死亡中的明确作用，但并非出于一致的原因。就细胞凋亡而言，线粒体动力学机制有助于为 MOMP 建立一个平台，同时促进 caspase 激活，以确保快速包装和清除濒死细胞。与此相反，线粒体动力学和铁死亡之间的联系与维持影响脂质平衡和过氧化反应的细胞质环境有关。这些因素可能并不相互排斥，因为支持促凋亡 BCL-2 家族功能的平台的改变可能会影响脂质稳态。同样，线粒体动力学调控的线粒体新陈代谢、REDOX、铁平衡和线粒体应激信号转导无疑为检测和解决可能导致促凋亡信号转导的大分子应激提供了信息。我们介绍了线粒体动力学机制如何调节凋亡和铁死亡途径，以控制死亡的决定。随着我们不断确定线粒体蛋白、脂质和代谢物在 RCD 通路中的交叉点，以及探索线粒体动力学的生物学和药理学工具的不断进步，我们预测线粒体动力学机制在 RCD 通路中的作用将为生物学基础提供更深入的机理见解，同时也将塑造人类健康的未来。
