数十亿转基因蚊子被放飞以对抗病毒，结果如何拭目以待！

17年来，埃尔多拉多（ Eldorado）社区卫生员玛利亚·卡尔莫·图努西（Maria do Carmo Tunussi）每周都会挨家挨户提醒居民清扫花盆、水槽等任何有可能助长蚊子滋生的角落。多年来，Tunussi亲眼目睹了蚊子传播的登革热（dengue）病毒一次次爆发，引起发烧、呕吐和关节疼痛。Tunussi有时候觉得每日的卫生提醒是徒劳无益的： “我们每天清扫掉蚊子的繁殖地，然而隔天它们又会回来，简直无穷无尽。”

去年，巴西大约有150万人感染登革热，并且，仅在皮拉西卡巴市（Piracicaba）就有超过1600名感染者。此外，还有寨卡病毒的肆虐。面对各类传染病肆虐，面对杀虫剂的无效性，以及长年累月清扫卫生的乏力感，人们意识到必须寻找更加有效的新方法，比如转基因抗蚊技术。

巴西正在成为转基因蚊子的试验场

去年四月，皮拉西卡巴市CECAP地区率先尝试了牛津生物技术公司Oxitec研发的一种新型控蚊技术——OX513A。 这是一种转基因埃及伊蚊

（Aedesaegypti），其之交配后的繁殖后代都携带致死基因。Tunussi认为这种转基因蚊子不仅能够彻底消灭登革热病毒，也能有效控制寨卡（Zika）病毒。

此外，在巴西沿海城市尼太伊罗（Niterói）和里约热内卢（Rio de Janeiro），另一株由非营利组织Eliminate Dengue（消除登革热）研发的细菌寄生蚊也将“振翅飞翔”。这种转基因蚊子携带沃尔巴克氏体细菌（Wolbachia pipientis）寄生感染，能够有效获得对登革热病毒、寨卡病毒以及奇昆古尼亚热病毒（chikungunya）的免疫力，以此有效遏制病毒传播。

大多数科学家都认为这两种基因改造蚊子对人类和环境是安全的，然而，这两个项目在科学方法和基金资助模式上却截然不同。两者是否都能有效降低蚊媒病传染率仍是一个尚待讨论的问题。就算有效，巴西以及许多其他发展中国家还要考虑：长久性购买和释放数十亿只蚊子是否经济可行？

转基因蚊“绝命武士”V.S.寄生蚊“传教士”

Oxitec生物技术公司以及Eliminate Dengue非营利组织所培育的转基因蚊要么是使后代致死，要么是携带病毒免疫，最终都将遏制传染病的传播。

Oxitec公司（左）转基因蚊技术以及非营利组织Eliminate Dengue（右）沃尔巴克氏体细菌寄生蚊技术。图片来源：K.Sutliff/Science

首先介绍Oxitec公司转基因蚊“绝地武士”。

14年前，英国牛津大学实验室（University of Oxford lab）遗传学家卢克·爱尔菲（Luke Alphey）团队在蚊子胚胎中插入一段新基因创造了初代转基因蚊，这段基因编码一种称为转录激活因子（transcriptional activator）的蛋白，用于与DNA及特定转录蛋白结合，引发其他基因的表达。算起来，Oxitec公司的转基因蚊大概是初代转基因蚊的第200代。Oxitec公司使用的基因片段称为tTAV（抑制四环素转录激活因子突变），能够引起更多的tTAV突变，使得蚊子基因表达变成一个致命循环。

tTAV突变如何导致蚊子死亡目前尚未完全清楚，有可能是过量表达的tTAV蛋白影响了细胞正常的蛋白合成。研究人员用四环素（tetracycline）培育转基因蚊，能够抑制tTAV活性并保证蚊子存活。释放的雄性转基因蚊（不咬人）会与雌性野生蚊子（非转基因蚊）交配，繁殖的后代会携带致命基因并迅速积累致命蛋白，绝大多数后代在成熟之前都会死亡。

Oxitec公司巴西实验室培育的转基因蚊幼虫。图片来源：Paulo Friedman

Oxitec公司巴西总部实验室充满了用于饲养转基因蚊幼虫的潮湿鱼食恶臭味，每周可培育出大约400万只转基因蚊。Alphey主要专注于转基因埃及伊蚊，因为这是登革热病毒传染的主要媒介。虽然疟疾（Malaria）传染更严重，然而其传播媒介是多种疟蚊（Anopheles），使得转基因蚊控制难度更大。相比之下，埃及伊蚊更易培育，并且种群密度低，更易消灭，此外也更难用蚊帐等方法防范。同时，选择埃及伊蚊也具有商业意义，因为像巴西这样的中等收入国家最终有望用得起转基因蚊产品。 

目前，Oxitec已经在一些国家进行了场地实验（field trials），获得了一些科学会验结果。2009年，Oxitec在开曼群岛（CaymanIslands）进行了首次实验。然而，直到Oxitec公布实验结果，公众才知道。Oxitec因此招致舆论批评：在未咨询公众意见的情况下，草率进行野外释放转基因生物。但总的来说，结果令人鼓舞：Oxitec报告称，0.16平方公里释放区域内，蚊子数量大概减少了96％。

此外，Oxitec公司还在巴拿马（Panama）和马来西亚（Malaysia）进行了场地实验，并通过与圣保罗大学（University of SãoPaulo）以及非营利研究机构Moscamed的学术合作最终在巴西扎根。 在2011至2013年间，Oxitec在巴伊亚（Bahia）东北部三个地区释放了转基因蚊。据报告称，三个地区蚊子数量至少下降90％。

然而，合作仍然是困难重重。

Oxitec公司提供转基因蚊及技术，但用于释放和数据采集的资金却主要来自巴伊亚（Bahia），双方就Oxitec公司在该研究的参与程度上发生了分歧。参与该项目的圣保罗大学生物化学家玛格蕾斯·卡普阿（Margareth Capurro）称：“由不相关的独立机构评估转基因蚊产品的效果，结果会更可信”。然而，Oxitec公司英国阿宾顿（Abingdon）实地实验负责人安德鲁·麦克凯米（Andrew McKemey）称：“为此我们已争论一年之久，他们想想要独占整个研究。但作为技术提供者，研究论文理应有公司科学家的署名。”

基于Oxitec公司巴伊亚实地试验的良好结果，巴西国家生物安全技术委员会（National Technical Commission for Biosecurity）通过了商业化释放转基因蚊的申请。目前，Piracicaba市转基因蚊释放区域已扩大至10个市中心街区，覆盖范围达12平方公里，涵盖大约60000名居民。为此，Oxitec公司在城外安置新的生产设施，预期每周生产3000万转基因蚊，并逐步增加至6000万。

如果说Oxitec转基因蚊是自我牺牲的“绝命武士”，那么Eliminate Dengue的寄生蚊可以号称“传教士”。

“我们的目的并不是杀死蚊子，而是预防感染和死亡。”——托马斯•斯科特（Thomas Scott），流行病学家、昆虫生态学家，加州大学戴维斯分校（University of California, Davis）

EliminateDengue组织培育的“传教士”蚊子并不是用来消灭蚊子种群，而是改变蚊子的传播属性。直到2005年，研究者才研发出将巴克氏体细菌寄生于埃及伊蚊（A. aegypti）的方法。随后，莫纳什大学医学昆虫学家斯科特·奥尼尔（Scott O'Neill）发现，这类沃尔巴克氏体细菌感染的寄生蚊对于登革热病毒测试的阳性结果远少于对照组，这意味着其具有一定的免疫性。

今年早些时候，巴西奥斯瓦尔多克鲁斯基金会（Oswaldo Cruz Foundation），以及与Eliminate Dengue合作的国立公共卫生研究所（national public health institute）相继报道了寄生蚊对寨卡病毒测试的相似免疫结果。

据研究人员推测:一方面，对于蚊子细胞内的有限资源，寄生的沃尔巴克氏体细菌会与病毒进行竞争。另一方面，沃尔巴克氏体细菌还可能激活蚊子的免疫系统，帮助对抗病毒感染。

然而，由于寄生蚊体内的沃尔巴克氏体细菌只能通过虫卵传递给后代，所以释放的寄生蚊必须是雌蚊，而雌蚊会咬人。奥尼尔称：“然而，正是这种沃尔巴克氏体细菌，即便被雌蚊咬到，也不会带来传染病的风险。”

目前，Eliminate Dengue组织已在澳大利亚、越南、印度尼西亚、哥伦比亚和巴西等地的40多个区域释放了寄生蚊，其中大部分由比尔-梅林达·盖茨基金会（Bill & Melinda GatesFoundation）资助。研究表明，寄生蚊在10到20周时间就能扩散至足以群体免疫的效果，并且能够在种群中保留至少五年。

巴西是Eliminate Dengue组织释放寄生蚊的试点国家之一，其中有许多意想不到的挑战。首批寄生蚊释放几周后，克鲁斯基金会的卢西亚诺·莫雷拉（Luciano Moreira）发现寄生蚊的比例反而下降了。结果显示：在释放区域，从未接触过杀虫剂的实验室培育寄生蚊的抵抗力远远低于野生蚊。随后，研究团队花费三个月进行实验室寄生蚊与野生蚊的杂交，以提升寄生蚊的抵抗力，直到其与当地野生蚊实力相当。

Oxitec公司巴西实验室技术人员分离雌雄转基因蚊幼虫。图片来源：© PauloFreidman

共同挑战：科学证据？

与Oxitec公司截然不同，Eliminate Dengue组织终极目的是永久性改良蚊子种群并保留其继续发展。而Oxitec公司是利用转基因蚊彻底消灭蚊子种群，并且必须年年释放以防蚊子种群重生。

但是，这两种方法都只是局部效应，寄生蚊并不太会在释放区域之外传播。

并且，两个项目都面临同样迫在眉睫的问题：两种改良蚊子是否能够真正地减少传染病？目前为止，还没有证据明确表明上述两种方法能够做到。

逻辑上好像确实是，更少的传染性蚊子意味着更少的感染。然而另一方面，即便少量仅存的传染性埃及伊蚊就足以在易感人群中引发传染病。

今年七月，Oxitec公司公布数据显示：CECAP地区登革热病例相比去年下降了91%——由133例下降至12例，而其它自治区只有52%降幅。

然而，斯考特提醒：登革热的爆发是不定期的。并且，现在得出有效的定论还为时过早。这类实验还需同时监测接受随机蚊子的相邻社区的居民传染病率作为对照组数据，并且实验组和对照组数据本质上是有漏洞的，因为居民具有流动性。这意味着，这类研究必须具有足够大样本量以及巨额耗资，才能令人信服。

今年三月，由斯考特领导的世卫组织（WHO）工作小组评定Oxitec公司和Eliminate Dengue组织的抗病蚊虫计划值得“谨慎规划试点实验”，但要求进行大规模流行病学研究。

EliminateDengue组织目前正在印度尼西亚日惹市（Yogyakarta，Indonesia）进行疗效研究，将跟踪调查24个地区、各地区约14500人口的传染病率，其中12个地区将接受沃尔巴克氏菌寄生蚊的释放，当地所有诊所将连续两年进行登革热检测。此外，更大规模的研究计划在越南实施。

从长期来看，两种改良蚊子都有可能丧失优势。因为，进化压力将产生针对Oxitec致死转基因蚊的抗性，或者产生针对沃尔巴克氏体病菌寄生蚊的抗性。

当然，最终会有越来越多的选择。

圣保罗实验室（São Paulo lab）的玛格蕾斯·卡普阿（Margareth Capurro）正在研发新的基因驱动蚊子品种。基因驱动(gene drives)技术，使特定基因在野外种群中快速传播的技术。卡普阿目前正在研究一种基因，能使细胞识别登革热病毒合成的一种酶，随之释放自我毁灭的信号。

然而，这种基因驱动技术可能会更难获得批准，因为这将导致整个野生种群的基因改造。即便Oxitec公司的转基因蚊仅会导致雄蚊及后代在几天内死亡，说服谨慎的转基因监管机构也费了很大功夫。

费用问题：买不起？

即便其中一种改良蚊或者两者都证明有效，成本费用也是一个问题，并不是所有社区都能负担得起改良蚊的费用。这是一个有关公平的两难问题：怎么决定哪些地区将得到这些蚊子，而哪些得不到？让哪些地区继续感染寨卡病毒，而哪些又得到改善？

EliminateDengue组织目前正致力于改善其生产设备，逐渐提升寄生蚊的产量，以期每人只花费1美元或者更少。

相比较而言，目前Oxitec公司的转基因蚊更贵一些。两年内，皮拉西卡巴市将花费大约110万美元进行规模化释放，相当于每人约10美元。然而，目前下结论还为时过早，或许大规模培育后费用会降低。

坐以待毙？ OR走而挺险？

Oxitec公司计划在获得流行病学结果支持之前售卖转基因蚊的做法遭到一些科学家的诟病。约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）分子昆虫学家雅各布斯·马塞洛·洛雷娜（Marcelo Jacobs-Lorena）说：“对这种转基因蚊的持续性需求可能会导致严重经济下滑，这是一种‘永久性方案’，需要不断重复实施，对于售方公司或许有益，但却不利于总体控制。”

杀虫剂也是一项“永久性方案”，但蚊群数量的减少已经证明Oxitec公司的方法远比杀虫剂好的多。然而，斯莱德说：“（没有流行病学研究结果）我个人不会接受这种方法，因为并没有明确证据表明这就是最好的方法。”

Eliminate Dengue巴西实验室的社区成员观察寄生蚊。图片来源：PeterIlicciev/Fiocruz

事实上，最终公共卫生部门会基于其认为最有效的方法购买相应抗病蚊：有可能购买那些不需要无限次释放低成本蚊群，但部分区域的居民有可能不接受咬人的雌蚊；也有可能尝试组合方法——在引入转基因蚊之前就减少蚊群数量。

任何新型尝试对于公众来说都有风险，但我仍然坚持认为，最大的风险是让人等死而不给予尝试的选择。——佩德罗·梅洛（Pedro Mello），Piracicaba卫生局长

然而，此时此刻饱受传染病折磨的皮拉西卡巴市已经迫不及待，甚至并不需要更多的科学证据。作为巴西首个试点城市，梅洛局长认为实验性抗病蚊是一项值得的冒险。

编辑：李盼

参考：http://www.sciencemag.org/news/2016/10/brazil-will-release-billions-lab-grown-mosquitoes-combat-infectious-disease-will-it

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