[胰腺癌年会]“老药新用”——二甲双胍与胰腺癌之间的故事

编者按：二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物之一，近些年大量的体外及体内实验发现，二甲双胍可抑制肿瘤细胞的生长，在多个癌种中表现出一定的抗肿瘤作用。在前不久举办的天津胰腺癌年会上，西安交通大学医学院第一附属医院的马清涌教授报告了他们团队所做的关于二甲双胍在早期胰腺癌中作用的系列研究成果，我们特邀马教授撰文，和读者学习和共飨。

二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物之一。近些年越来越多的研究表明，应用二甲双胍治疗的糖尿病患者中，肿瘤的发生率在一定程度上有所下降。大量的体外及体内实验也发现，二甲双胍可抑制肿瘤细胞的生长，以及改善放化疗的敏感性，其中包括乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌等，提示二甲双胍具有一定的抗肿瘤作用。

胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，五年生存率不足8%，已经成为引起癌症相关性死亡的第四大原因，预计到2020年，胰腺癌相关的死亡率将上升至第二位^[1]。前期的大样本回顾性研究发现，在纳入的1916名合并糖尿病的胰腺癌患者中，服用二甲双胍组的病人中位生存期为5.5个月，非二甲双胍组仅为4.2个月，二甲双胍的服用使患者的死亡风险降低了12％（HR: 0.88, 95%置信区间: 0.81-0.96, P<0.01）^[2]。另一项类似的回顾性研究也发现，在可切除的胰腺癌患者中，二甲双胍的服用可延长生存期并降低相关的死亡风险（HR: 0.79, 95%置信区间: 0.67-0.93, P=0.005）^[3]。在一定程度上提示了二甲双胍在胰腺癌中的重要作用。

然而，一项双盲、随机、对照的2期临床实验却发现，在晚期胰腺癌（advanced pancreatic cancer）病人中，与吉西他滨联合厄洛替尼方案相比，二甲双胍联合吉西他滨联以及厄洛替尼并没有延长病人的生存期，其6个月生存率分别为：对照组63.9% (95% CI 51.9-75.9)，二甲双胍组56.7%(44.1-69.2) (P=0.41) ^[4]。随后发表于Clinical Cancer Research的相关研究也发现，在伴有远处转移的胰腺癌病人中，二甲双胍联合标准化疗方案PEXG（顺铂、表阿霉素、卡培他滨和吉西他滨）并不能延长病人的总体生存期^[5]，无疑给二甲双胍在胰腺癌中的应用泼了一盆冷水。

最近的一篇Meta-分析通过纳入9项回顾性研究以及2项前瞻性RCT研究，分析总结后发现，二甲双胍在可切除性胰腺癌（resectable pancreatic cancer）以及局部进展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer）在一定程度上延长了病人的生存期并降低病人死亡风险；然而，二甲双胍在伴有远处转移的胰腺癌患者中（metastatic pancreatic cancer）显得疗效甚微^[6]。

马清涌教授团队就二甲双胍在早期胰腺癌中的作用进行了系列研究，相关研究分别发表在Cancer Letters，Molecular Cancer，Molecular Oncology等杂志上，发现：

二甲双胍可作为胰腺癌早期的预防用药。为了研究二甲双胍在胰腺癌早期病变中的预防及治疗作用，马清涌教授团队首先建立了自发性胰腺癌转基因小鼠模型，并能够成功复制人胰腺癌从胰腺上皮内瘤变（PanIN）到PDAC的全过程。二甲双胍的早期应用明显降低了转基因小鼠胰腺PanIN病变的数量。慢性胰腺炎作为胰腺癌发生的重要危险因素之一，可诱导并加速转基因小鼠胰腺癌的发生，而二甲双胍的早期应用，抑制了慢性胰腺炎诱导的PanIN病变的进展，延缓了慢性胰腺炎诱导的胰腺癌的发生，同时也减轻了胰腺间质的纤维化^[7]。

二甲双胍可通过调节胰腺癌间质而发挥作用。间质纤维化是胰腺癌发生发展过程中重要的病理特征。马清涌教授团队研究发现，AMPK是胰腺癌间质纤维化重要的负性调控因子，在胰腺癌组织中，AMPK存在广泛失活的现象，其磷酸化水平较正常胰腺组织显著降低。AMPK在胰腺组织中的失活与胰腺癌间质纤维化，以及病人较差的预后密切相关。然而，二甲双胍的应用可提高胰腺癌细胞中AMPK的活性，从而降低癌细胞中TGF-β的合成及分泌，抑制了胰腺星状细胞的激活，减轻了胰腺癌的间质纤维化并增强了吉西他滨的化疗敏感性^[8]。

二甲双胍可通过AMPK/HSF1途径抑制胰腺癌的进展。研究团队发现，热休克因子1（HSF1）的异常激活是胰腺癌的早期事件，在胰腺癌从PanIN病变发展为PDAC的过程中，HSF1呈高表达。胰腺癌细胞中HSF1的高表达促进了癌细胞的迁移及侵袭能力及上皮间质样转化；体内及体外抑制胰腺癌HSF1的活性显示出一定的治疗作用。二甲双胍的应用通过提高癌细胞AMPK的活性，可显著降低癌细胞中HSF1及其下游靶基因的表达，抑制了HSF1从细胞质向细胞核的转运过程。在动物体内减轻了瘤负荷，减少了肿瘤在腹腔内的侵袭，以及延长了转基因小鼠的生存期。此项研究揭示了二甲双胍抑制胰腺癌进展的另一新靶点^[9]。

二甲双胍作为一个廉价、低毒副作用的口服降糖药物，在胰腺癌的早期可发挥重要的预防及治疗作用，为胰腺癌病人的生存带来益处。