Plus推荐 | 表观遗传修饰：长期吸烟引发肺癌的第一步？

23Plus · 公众号 · 生物 · 2017-09-15 07:00

正文

前言

在多种癌症的早期阶段，甚至在良性肿瘤中，都会出现DNA甲基化的异常累积。在癌症基因组图谱和其他数据库中也都有数据显示，KRAS是一种常见的肺癌致癌基因，30%的肺腺癌（肺癌中最常见的一种）患者都携带有KRAS基因突变。但至今尚未有深入理解的是，这些表观遗传修饰事件和相关致癌基因的突变是如何合作最终导致细胞癌化的。

近日，约翰霍普金斯大学医学院的科研人员在《Cancer cell》杂志上发表一篇题为“Chronic Cigarette Smoke-Induced Epigenomic Changes Precede Sensitization of Bronchial Epithelial CellS to Single-Step Transformation by KRAS Mutations” (http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2017.08.006) 的文章，利用体外细胞模型和动物实验揭示了长期接触香烟烟雾如何有序地影响肺细胞癌化的早期进程，即环境因素如何通过表观遗传修饰配合致癌基因突变实现细胞的癌化。

研究者以体外人细胞实验和小鼠体内实验为主要研究手段，涉及多种二代测序技术（如全基因组甲基化测序、Chip-seq、全外显子测序）的运用，通过生物信息分析结合分子生物学实验结果，揭示了将实验室培养的人支气管上皮细胞暴露于浓缩的香烟烟雾中，仅10-15个月就会积累足够多的表观遗传异常，并逐步引发癌症相关信号通路的基因表达变化，进而加速非小细胞肺癌（被认为与吸烟最相关的一种肺癌）的发生。这一过程，大约相当于正常人吸烟20-30年的时间。

研究发现，对于未携带有致癌突变但已有增殖性的人支气管细胞，慢性香烟烟雾暴露（环境因素）可以通过表观遗传修饰来逐步改变细胞内的染色质，从而导致基因沉默，随后逐步出现DNA甲基化的异常累积。DNA的异常甲基化又会影响相关基因的表达调控，进而影响癌症相关代谢通路的基因表达变化。此时，若引入相应致癌基因突变（KRAS），会迅速促使正常细胞向恶性肿瘤细胞发生转化。关于这一过程的路线图见下图。