Mol Cancer | 中山大学陈敏山等团队合作发现肝细胞YTHDF2在肝脏中促进治疗诱导的抗肿瘤免疫反应的新作用

肝癌是世界范围内普遍存在的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大常见原因。 除了肝脏原发恶性肿瘤外，肝脏也一直容易被来自不同器官部位的转移性病变定植(最明显的是结肠癌)，据报道，半数结直肠癌患者在初诊时伴有肝转移，最终因肝内肿瘤进展而死亡。最近的研究表明，肝细胞是肝肿瘤微环境(TME)的重要组成部分，与肝癌的发生和进展有关。然而，肝细胞在肝脏恶性肿瘤中的功能作用和临床重要性尚未被研究过。肝细胞和免疫细胞一起形成TME。肿瘤发生被认为与淋巴细胞的募集有关。然而，肝细胞、淋巴细胞和癌细胞之间的相互作用尚不清楚。 因此，迫切需要阐明肝癌进展的分子机制，以制定新的治疗策略。

N ⁶ -甲基腺苷(m ⁶ A)甲基化是一种常见的表观遗传RNA修饰，可以调节多种分子和细胞过程，调节肿瘤浸润淋巴细胞( TILs )的浸润和激活。 此外，化疗药物可以调节肿瘤细胞中的RNA m ⁶ A 修饰，通过多种机制抑制肿瘤进展和免疫逃逸，包括诱导免疫原性改变。以奥沙利铂(OXA)为基础的化疗已被用作肝癌和结直肠癌(CRC)治疗的标准治疗方式。多项研究表明，基于 OXA 的化疗联合免疫治疗可增加晚期肝细胞癌(HCC)和结直肠癌患者的生存时间。化疗通过诱导免疫原性细胞死亡和破坏肿瘤细胞的免疫逃避而引起抗肿瘤免疫反应。 OXA与免疫疗法联合治疗后肝脏免疫微环境的调节和肿瘤反应增强的机制尚未阐明。

YTHDF ₂ 阻碍肝脏恶性肿瘤进展并提高免疫治疗效果的机制示意图（图源自 Molecular Cancer ）

YTHDF2是一种已知的 m ⁶ A ( N ⁶ -甲