Weekly exosomes

本周根据检索式("exosomes"[MeSH Terms] OR "exosomes"[All Fields]) OR ("extracellular vesicles"[MeSH Terms] OR ("extracellular"[All Fields] AND "vesicles"[All Fields]) OR "extracellular vesicles"[All Fields]) OR microvesicles[All Fields]‍‍ AND ("2017/04/09"[PDAT] : "2017/04/15"[PDAT] ) 共发现文献更新39篇，其中影响因子＞10的有2篇，＞5的有16篇。

题目：Exosomal microRNA Transfer into Macrophages Mediates CellularPostconditioning.外泌体microRNA转染巨噬细胞介导细胞后处理。

作者：Geoffrey de Couto, PhD,Romain Gallet MD, Linda Cambier, PhD,Ervin Jaghatspanyan, BA, NupurMakkar, BSc, James Frederick Dawkins, DVM1,Benjamin P. Berman, PhD, EduardoMarbán, MD, PhD

出处：Circulation. 2017 Apr 14. pii:CIRCULATIONAHA.116.024590. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024590.

IF=17.05

摘要：

背景：心源性细胞(CDCs)在急性心肌梗死的时候通过极化巨噬细胞(Mϕ)产生心脏保护作用。本文中，我们证明心源性细胞这种心脏保护作用是由心源性细胞外泌体(CDCexo)起主导的细胞后处理。

方法：利用大鼠和猪缺血再灌注损伤造急性心肌梗死模型，之后从冠状动脉分别注射CDCexo、纤维细胞外泌体(Fbexo; 对照组)，及空载。2天后，测量梗死面积。从心肌组织及骨髓中分离出巨噬细胞进行下一步分析。利用RNA测序分析外泌体内容和Mϕ的基因表达改变。

结果：注射CDCexo的大鼠和猪急性心肌梗死模型再灌注后的梗死面积减小，而其他组并没有此改变。此外，CDCexo减少了梗死组织中CD68+的Mϕ数量，模拟CDCs改变Mϕ的极化状态。CDCexo比Fbexo富集了多种miRNA（包括miR-146a，miR-181b，和miR-126）。CDCexo致敏的Mϕ全转录组反向分析发现，miR-181b是CDC诱导Mϕ极化最主要的候选介体，而蛋白激酶C δ(PKCδ)是下游的靶点。另一方面，选择性加载miR-181b的惰性Fbexo也改变了Mϕ表型，并在急性心肌梗死大鼠模型中产生了心脏保护的作用。而PKCδ抑制的Mϕ也具有心脏保护作用。

结论：本研究说明，外泌体将CDCs中的miR-181b转染进Mϕ，降低了PKCδ转录水平，是再灌注后CDC的心脏保护作用的基础。

题目：Exosome-delivered EGFR regulates liver microenvironment to promote gastric cancer liver metastasis.外泌体传递的EGFR能调节肝脏微环境，促进胃癌肝转移。

作者：Zhang H, DengT, Liu R, Bai M, Zhou L, Wang X, Li S, WangX, Yang H, Li J, Ning T, Huang D, Li H, ZhangL, Ying G, Ba Y.

出处：Nat Commun. 2017 Apr 10;8:15016.doi: 10.1038/ncomms15016.

IF=11.3

摘要：自“种子与土壤”假说提出以来，肿瘤转移的机制一直是研究癌症最大的奥秘之一。 尽管EGFR在癌细胞中的作用得到了很好的论证，但由外泌体转运的分泌的EGFR的作用却很少被了解。 在这里我们证实，胃癌细胞分泌的外泌体可将EGFR传递到肝脏，并被整合在肝脏基质细胞的质膜上。通过抑制miR-26a / b的表达，证实易位EGFR能有效激活肝细胞生长因子（HGF），并与转移的癌细胞上c-MET受体结合，通过旁分泌引起HGF的上调，为“种子”提供肥沃的“土壤”，促进转移性癌细胞的着陆和增殖。 因此，我们提出来源自癌细胞的含EGFR外泌体可能有利于肝样微环境的发展，促进肝脏特异性的转移。

题目：全外泌体转录谱分析发现多发性硬化症的生物标志物

作者：SelmajI, Cichalewska M, Namiecinska M, Galazka G, HorzelskiW, Selmaj KW, Mycko MP.

出处：AnnNeurol. 2017Apr 15. doi: 10.1002/ana.24931.

IF=9.64

摘要：

目的：阐述外泌体在免疫调节中的作用。本研究中，我们分析了缓解型多发性硬化症（RRMS）患者和健康对照组（HC）的全部循环外泌体转录组。

方法：利用下一代测序技术分析19名RRMS患者（9例复发，10例缓解）和10个HC血清中外泌体全RNA谱。每个样本分析500万个reads和超过50000个转录本，包括在RRMS中差异表达的miRNA的详细分析。通过数字定量PCR对63名RRMS患者（33例复发，30例缓解）和32名HC进行定量分析，并验证前文得到的数据集。

结果：外泌体RNA下一代测序结果显示，在15个不同类型的转录本中检测到4个循环外泌体序列，这些序列在RRMS患者与HC中表达具有差异，hsa-miR-122-5p，hsa-miR-196b-5p，hsa-miR-301a-3p和hsa-miR-532-5p。而这些血清外泌体miRNA在RRMS复发期间，表达显著下降。脑磁共振成像中，钆增强患者的这些miRNA也降低。RRMS患者外周血单核细胞体外分泌这些miRNA的能力也明显受损。

注释：这些数据说明，RRMS患者的循环外泌体具有独特的RNA谱。由于这些miRNA可能的靶点包括了信号转导、转录激活因子3及细胞周期调节剂芳香烃受体，所以，该疾病中细胞与细胞之间的通讯收到干扰。外泌体miRNA可作为区分MS复发的生物标志物。

题目：Intranasal MSC-derived A1-exosomes ease inflammation, and prevent abnormal neurogenesis and memory dysfunction after status epilepticus.经鼻给予MSC来源的A1外泌体可缓解持续癫痫状态后的炎症，预防异常神经发生及记忆功能障碍。

作者：LongQ, Upadhya D, Hattiangady B, Kim DK, An SY, ShuaiB, Prockop DJ, Shetty AK.

出处：ProcNatl Acad Sci U S A. 2017 Apr 10. pii: 201703920. doi:10.1073/pnas.1703920114. 

IF=9.42

摘要：持续癫痫状态（SE）可通过抗癫痫药物治疗而中止，然而常导致海马区功能障碍，如神经退化、炎症、神经发生改变，以及认知和记忆障碍。本文中，我们检测通过鼻腔给药人骨髓源基质干细胞分泌的胞外囊泡（EVs）对SE诱导的不利改变的影响。本研究中使用的EVS为A1外泌体，因其具有强大的抗炎症的能力。将幼鼠经毛果芸香碱作用2h诱导SE，给予A1外泌体及空载，每天2次。给药6个小时后，A1外泌体到达海马区，给药动物表现出谷氨酸和GABA氨基丁酸神经元的丢失减少，同时海马区炎症明显减轻。A1外泌体的神经保护及抗炎作用，与长期保存正常海马神经发生及认知记忆功能是相结合，而给予空载体的动物则表现相反。这些结果表明，A1外泌体经鼻腔给药，可以减少SE在海马区的不利影响，并预防SE引起的认知记忆障碍。

题目：Suppression of lymphocyte functions by plasma exosomes correlates with disease activity in patients with head and neck cancer.血浆外泌体对淋巴细胞功能的抑制与头颈部癌症患者疾病活动性相关

作者：LudwigS, Floros T, Theodoraki MN, Hong CS, Jackson EK, LangS, Whiteside TL.

出处：ClinCancer Res. 2017Apr 11. pii: clincanres.2819.2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2819.

IF=8.74

摘要：

目的：头颈部癌症（HNC，Headand neck cancers）常常引起显著的免疫抑制，从而导致疾病进展，并且还会影响免疫疗法。HNC病人体液富含起着对抗肿瘤免疫反应的负向调节作用的外泌体。我们评估了这种来源于HNC患者血浆的外泌体的存在及其内容物引起免疫功能抑制和影响疾病活动性的能力。

实验设计：外泌体从38名HNC病人和14名健康供血者血浆通过大小排阻层析法分离出来，并确定回收来的外泌体的形态、大小、数量、蛋白质和分子内容物。用共培养试验来检测外泌体介导的对正常人淋巴细胞群和NK细胞的功能的影响。这些结果和疾病状态和活动性相关。

结果：分离的血浆来源外泌体的存在、数量、分子内容物能够将肿瘤治疗后的活动性疾病（AD）和无明显疾病（NED）区分开来。带活动性疾病（AD）患者的外泌体比NED患者的外泌体具有更明显的能使CD8+ T细胞凋亡、抑制CD4+ T细胞增殖、上调调节性T细胞（Treg）抑制功能的作用。AD病人的外泌体也能下调NK细胞中NKG2D的表达水平。

结论：HNC患者血浆中的外泌体携带免疫抑制性分子，能够影响免疫细胞的功能。外泌体诱导的免疫抑制和HNC的疾病活动性相关，提示血浆外泌体可以作为预测HNC进展的生物标志物。

题目：Evolution of Cancer Stem-like Cells in Endocrine-Resistant Metastatic Breast Cancers Is Mediated by Stromal Microvesicles.基质微囊泡介导内分泌治疗耐药的转移乳腺癌中癌症干细胞样细胞的演化。

作者：Pasquale Sansone, Marjan Berishaj,Vinagolu K. Rajasekhar, Claudio Ceccarelli,Qing Chang, AntonioStrillacci, Claudia Savini, Lauren Shapiro, Robert L. Bowman,ChiaraMastroleo, Sabrina De Carolis, Laura Daly, Alberto Benito-Martin,FabianaPerna, Nicola Fabbri, John H. Healey, Enzo Spisni, Monica Cricca,David Lyden,Massimiliano Bonafe, and Jacqueline Bromberg.

出处：Cancer Res. 2017 Apr15;77(8):1927-1941. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2129. Epub 2017 Feb 15.

IF=8.56

摘要：关于微囊泡介导非癌症干细胞转变为癌症干细胞(CSC)引起治疗耐药的假说目前研究得比较少。在这里，我们发现，在luminal乳腺癌模型中，癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌的微囊泡转运miR-221，导致肿瘤激素治疗耐药(HTR)。我们发现，CAF微囊泡将miR-221转移到肿瘤细胞中，并且与激素治疗靶点结合，激活ERlo/Notchhi前反馈循环以应对CD133hi CSCs的产生。重要的是，来自HTR转移性病人的微囊泡含有高水平的miR-221。我们进一步的研究发现IL6-pStat3信号通路促进了促癌miR-221hi CAF微囊泡的形成并且在实验和病人来源的乳腺癌模型中形成了基质CSC利基。共注射来自骨转移病人来源的CAFs导致了新的HTR肿瘤，而阻滞IL6R又能逆转这一过程。

        最后，我们利用骨转移病人来源的HTR建立原代移植瘤(PDX)模型并分析肿瘤细胞、基质和微囊泡。我们发现老鼠和人类CAFs均在表达有高水平CD133hi 细胞的HTR肿瘤中聚集。消耗PDX来源的老鼠CAFs能恢复其对激素治疗的敏感性，同时减少CD133hi CSCs。相反地，在CD133neg模型中激素治疗的敏感的癌症细胞用老鼠或者人类CAFs处理后均能通过产生CD133hi CSCs，表达低水平的雌激素受体α，而引起新的激素治疗抵抗。总的来说，我们的研究结果阐明了微囊泡如何从宿主基质细胞介导遗传物质水平转移到癌症细胞并激发治疗抵抗的转移，这一现象将对肿瘤的治疗具有广泛的应用。

题目：Aberrant low expression of p85α in stromal fibroblasts promotes breast cancercell metastasis through exosome-mediated paracrine Wnt10b.基质成纤维细胞中异常低表达p85α通过外泌体介导的旁分泌Wnt10b促进乳腺癌细胞远处转移。

作者：Chen Y, ZengC, Zhan Y, Wang H, Jiang X, Li W.

出处：Oncogene.2017 Apr 10. doi: 10.1038/onc.2017.100.

IF=7.93

摘要：p85α，作为一种肿瘤抑制因子，在多种肿瘤中表达是下调的。然而，p85α在肿瘤微环境中的作用仍未知。本文报道了在乳腺癌基质异常低表达的p85α与乳腺癌疾病进展有临床相关性。P85α表达缺失后，基质成纤维细胞可以获得肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的特性。P85α缺陷的成纤维细胞旁分泌Wnt10b 可以通过由经典Wnt通路诱导的上皮间质化（EMT）促进肿瘤进展。而且，外泌体在从成纤维细胞到乳腺癌上皮细胞的旁分泌Wnt10b扮演着重要作用。作者揭示了p85α在基质成纤维中表达，且在调节乳腺癌成瘤和进展中有关键作用，这种作用是通过改变基质-上皮相互作用（crosstalk）和重塑肿瘤微环境实现的。因此，p85α可以作为肿瘤抑制因子发挥作用，且有望成为诊断、预后和靶向治疗的新的候选基因。

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