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【有机】核酸新“饰”角：电化学引领核苷C2'位高立体选择性合成

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-16 08:09

正文

核苷药物和核酸药物在药物化学、化学生物学和合成生物学中扮演着至关重要的角色，尤其是在抗癌和抗病毒药物的开发领域。化学修饰可以改善药物的药代动力学和药效学特征，对糖环、碱基或磷酸骨架进行化学修饰可显著增强其稳定性并赋予多样功能（图1A）。C2’位修饰的核苷因其可以增强核酸酶稳定性和改善结合亲和力然而备受关注。然而，现有修饰核苷的方法，特别是在C2’位置，在合成效率、模块化和选择性等方面仍存在一定挑战（图1B）。近日， 上海交通大学 变革性分子前沿科学中心商明课题组提出了一种新颖的 电化学镍催化策略，成功实现了核苷C2’位的高立体选择性芳基化和烯基化修饰，作者还探索了C2’芳基修饰的寡核苷酸的性质 （图1C）。这一成果近期发表在 Angew. Chem. Int. Ed. （《德国应用化学》）上，博士研究生 王加豹 为论文的第一作者，硕士研究生沈雨为论文的共同一作。

图1. 研究背景与本文工作

在最优条件下，作者对反应底物的适用范围进行了考察（图2）。带有吸电子、电中性和给电子基团的芳基和烯基碘化物，各种杂环和复杂分子在该电化学体系中均具有良好的耐受性，尿嘧啶、胞嘧啶和腺嘌呤也能顺利偶联。表明该反应具有优异的底物适用性和良好的官能团兼容性，为基于寡核苷酸的药物开发提供了广泛的应用前景。

图2. 底物拓展

该反应还可以规模放大，增强了该策略的实用性（图3A）。与传统方法相比，该方法不仅显著缩短了反应步骤，还大幅度提高了产率（图3B）。为了探索C2’芳基修饰核苷在核酸药物领域的应用潜力，作者合成了一系列含有不同数量和位置的C2’-4-C F ₃ -芳基修饰胸苷的寡核苷酸（图3C）。

图3. 合成应用

随后，作者深入研究C2’芳基修饰的寡核苷酸的性质。首先，作者测试了不同芳基修饰的寡核苷酸与互补链的熔解温度（Tm），结果表明其退火双链DNA表现出差异的熔解温度（表1）。其次，作者还进行了3’端芳基修饰的寡核苷酸对3’-外切酶的酶抗性研究，结果显示3’端芳基修饰的寡核苷酸展现出更强的外切酶抗性（图4a）。最后，作者还证实了不同位置芳基修饰的寡核苷酸不会阻碍细胞摄取过程（图4b）。这些研究突出了C2’芳基修饰的寡核苷酸在治疗应用方面的潜力。

表1. 双链的熔解温度

图4. 细胞摄取实验

总结

该方法在核酸合成和生物医药应用方面具有重要意义。这一创新方法为核苷修饰的合成化学领域带来了新的视角，该方法简化了合成路线，反应条件温和、底物适用性广，规避了Vorbrüggen糖基化的立体选择性问题，模块化的设计理念允许快速构建多样化的核苷衍生物库。此外C2’芳基修饰的寡核苷酸表现出降低的熔解温度（Tm），增强的外切酶抗性以及有效的细胞摄取性能，为未来核酸药物开发提供了重要支撑。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Modular Access to C2'-Aryl/Alkenyl Nucleosides with Electrochemical Stereoselective Cross-Coupling

Jia-Bao Wang, Yu Shen, Qing-Long Yan, Wei-Jun Kong, Yong Nian, Ming Shang

Angew. Chem. Int. Ed ., 2024 , DOI: 10.1002/anie.202418806

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