近几年，业界普遍认为，联合免疫治疗将是未来发展的必然趋势。然而，近日发表的2篇论文证实，如果不注意用药时机，一种PD-1抗体联合疗法竟然会让疗效变得更差，并且不仅能诱导T细胞上抑制性受体的表达，还会诱导T细胞死亡。这些结果将对癌症联合免疫疗法的设计有重要影响。
PD-1抗体是最成功的癌症免疫疗法药物之一，目前已被FDA批准用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌等在内的多个适应症。然而，这类免疫检查点抑制剂也有它的局限。目前，仅约有15%-25%的患者能够响应这类药物。
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1 趋势：开发联合疗法
那么，如何让PD-1抗体能够造福更多的患者群体呢？联合治疗被认为是一个重要的策略。不过，究竟用PD-1抗体与哪种疗法联合？用药时间、顺序以及剂量等如何确定？目前业界正在摸索这些问题的答案。在不同的组合策略中，免疫检查点抑制剂之间的联合是一个重要分支。
免疫检查点抑制剂发挥抗癌作用是通过激活抗肿瘤免疫反应。其中，T细胞在对抗癌症的免疫防御机制中扮演着重要角色：它们通过识别肿瘤抗原，然后被激活、传播，最终消灭癌细胞。T细胞的激活受T细胞、树突状细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中巨噬细胞上配体-受体相互作用的调节。这些受体-配体对（receptor-ligand pairs）也就是免疫检查点。
参与调节抗肿瘤免疫反应的免疫检查点分子（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
与包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等在内的抑制性受体（作用是抑制T细胞的功能）相对的，还有一类激动性受体（如CD28、OX40、4-1BB、CD40等）参与了T细胞功能的调节。与抑制性受体的“刹车”功能相反，激活性受体的作用可比作汽车的“油门”。理论上说，一边松开“刹车”，一边加大“油门”，汽车会跑的更快，相对应的，也就是T细胞的抗肿瘤活性会更强。 因此，免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抗体、PD-1抗体）和免疫激动剂（如OX40抗体）的联合治疗策略是目前的一个重要研究方向。
尽管从理论上说，这种联合策略应该会带来更好的抗癌效果，但近日发表的两篇论文却给这种组合疗法的开发提出了重要的“警示”。
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2 警示：把握用药时机
8月28日，发表在Clinical Cancer Research杂志和Cancer Immunology Research杂志上的两项研究发现，在小鼠研究中，OX40抗体与PD-1抗体同时给药（concurrent administration）削弱了前者的作用，进而导致治疗效果不佳。
论文一：Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40 | Clinical Cancer Research
具体来说，在“论文一”中，研究人员发现，用抗OX40疗法和抗PD-1疗法同时治疗（concurrent treatment）携带对抗PD-1疗法不起反应的肿瘤的小鼠，抑制了OX40抗体的治疗效果，产生了让小鼠昏睡的细胞因子风暴样事件（cytokine storm-like event），导致小鼠脾脏肿大，以及T细胞上免疫检查点蛋白CTLA-4 和TIM-3 （都是抑制性受体）水平的增加。
不过，值得一提是，“论文一”同时证实，先用抗OX40治疗，再接着用抗PD-1治疗显著增加了组合疗法的疗效，导致肿瘤进展延迟，包括有约30%的小鼠肿瘤完全消退。 在这种人类乳腺癌模型中，这是前所未有的。
论文二：Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis | Cancer Immunology Research
在“论文二”中，研究人员测试了OX40抗体与PD-1抗体组合疗法不同治疗顺序的抗肿瘤效果。结果发现，在携带肿瘤的小鼠中，同时（simultaneous）使用抗PD-1和抗OX40疗法抑制了抗OX40疗法的疗效。这种组合疗法的有害作用是诱导了抗原特异性T细胞死亡（antigen-specific T-cell death）。
此外，与“论文一”结果不同的是，在“论文二”中，先用抗OX40疗法，再用抗PD-1疗法的联合治疗策略的疗效并没有优于单独使用抗OX40疗法的疗效。
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3 意义：指导临床开发
论文二的通讯作者Samir N. Khleif教授说：“用一种免疫疗法治疗患者可能会改变肿瘤微环境和T细胞信号。这样一来，当你加入另一种免疫疗法，它起的作用可能与预期非常不同，甚至可能会表现出完全相反的结果。”
举例来说，最近PD-1/PD-L1抗体与另一类免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体的联合治疗策略确实遇到了一些“挫折”。尽管这种联合已被证明在治疗黑色素瘤方面有很好的效果，但在肺癌、肾癌治疗方面的效果却不尽如人意。
论文一的通讯作者Bernard A. Fox博士说：“联合免疫疗法是极其复杂的，因为它们能够通过许多不同的组合途径起作用。 我认为，仔细研究病人，评估他们是否有任何预先存在的免疫力，在治疗早期密切关注他们的外周血，以了解免疫疗法组合的生物学效应是非常重要的。”
总结来说，“论文一”在结论中称，这些研究结果强调了药物使用时机对优化联合免疫疗法疗效的重要性 ；“论文二”在结论中表示，这些发现将对癌症联合免疫疗法的设计有重要的影响，证明了有必要在进入临床前对给药顺序进行测试。
参考资料： 1）Concurrent treatment with OX40- and PD1-targeted cancer immunotherapies may be detrimental
2）When Two Immunotherapy Rights Make a Wrong
3）Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40
4）Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis
5）阿斯利康III期临床Mystic错过关键终点，PD-1江湖再起风云
6）又遇挫折！PD-1抗体+CTLA4抗体肾癌三期临床错过PFS终点
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