近几年，业界普遍认为，联合免疫治疗将是未来发展的必然趋势。然而，近日发表的2篇论文证实，如果不注意用药时机，一种PD-1抗体联合疗法竟然会让疗效变得更差，并且不仅能诱导T细胞上抑制性受体的表达，还会诱导T细胞死亡。这些结果将对癌症联合免疫疗法的设计有重要影响。
PD-1抗体是最成功的癌症免疫疗法药物之一，目前已被FDA批准用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌等在内的多个适应症。然而，这类免疫检查点抑制剂也有它的局限。目前，仅约有15%-25%的患者能够响应这类药物。
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趋势：开发联合疗法
那么，如何让PD-1抗体能够造福更多的患者群体呢？联合治疗被认为是一个重要的策略。
不过，究竟用PD-1抗体与哪种疗法联合？用药时间、顺序以及剂量等如何确定？目前业界正在摸索这些问题的答案。在不同的组合策略中，免疫检查点抑制剂之间的联合是一个重要分支。
免疫检查点抑制剂发挥抗癌作用是通过激活抗肿瘤免疫反应。其中，T细胞在对抗癌症的免疫防御机制中扮演着重要角色：它们通过识别肿瘤抗原，然后被激活、传播，最终消灭癌细胞。T细胞的激活受T细胞、树突状细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中巨噬细胞上配体-受体相互作用的调节。这些受体-配体对（receptor-ligand pairs）也就是免疫检查点。
参与调节抗肿瘤免疫反应的免疫检查点分子（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
与包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等在内的抑制性受体（作用是抑制T细胞的功能）相对的，还有一类激动性受体（如CD28、OX40、4-1BB、CD40等）参与了T细胞功能的调节。与抑制性受体的“刹车”功能相反，激活性受体的作用可比作汽车的“油门”。
理论上说，一边松开“刹车”，一边加大“油门”，汽车会跑的更快，相对应的，也就是T细胞的抗肿瘤活性会更强。
因此，
免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抗体、PD-1抗体）和免疫激动剂（如OX40抗体）的联合治疗策略是目前的一个重要研究方向。
尽管从理论上说，这种联合策略应该会带来更好的抗癌效果，但近日发表的两篇论文却给这种组合疗法的开发提出了重要的“警示”。
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警示：把握用药时机
8月28日，发表在Clinical Cancer Research杂志和Cancer Immunology Research杂志上的两项研究发现，在小鼠研究中，
OX40抗体与PD-1抗体同时给药（concurrent administration）削弱了前者的作用，进而导致治疗效果不佳。
论文一：Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40 | Clinical Cancer Research
具体来说，在“论文一”中，研究人员发现，用抗OX40疗法和抗PD-1疗法同时治疗（concurrent treatment）携带对抗PD-1疗法不起反应的肿瘤的小鼠，
抑制了OX40抗体的治疗效果，产生了让小鼠昏睡的细胞因子风暴样事件（cytokine storm-like event），导致小鼠脾脏肿大，以及T细胞上免疫检查点蛋白CTLA-4 和TIM-3
（都是抑制性受体）
水平的增加。
不过，值得一提是，
“论文一”同时证实，先用抗OX40治疗，再接着用抗PD-1治疗显著增加了组合疗法的疗效，导致肿瘤进展延迟，包括有约30%的小鼠肿瘤完全消退。
在这种人类乳腺癌模型中，这是前所未有的。
论文二：Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis | Cancer Immunology Research
在“论文二”中，研究人员测试了OX40抗体与PD-1抗体组合疗法不同治疗顺序的抗肿瘤效果。结果发现，在携带肿瘤的小鼠中，
同时（simultaneous）使用抗PD-1和抗OX40疗法抑制了抗OX40疗法的疗效。这种组合疗法的有害作用是诱导了抗原特异性T细胞死亡（antigen-specific T-cell death）。
此外，与“论文一”结果不同的是，
在“论文二”中，先用抗OX40疗法，再用抗PD-1疗法的联合治疗策略的疗效并没有优于单独使用抗OX40疗法的疗效。
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意义：指导临床开发
论文二的通讯作者Samir N. Khleif教授说：“用一种免疫疗法治疗患者可能会改变肿瘤微环境和T细胞信号。这样一来，当你加入另一种免疫疗法，
它起的作用可能与预期非常不同，甚至可能会表现出完全相反的结果。”
举例来说，最近PD-1/PD-L1抗体与另一类免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体的联合治疗策略确实遇到了一些“挫折”。尽管这种联合已被证明在治疗黑色素瘤方面有很好的效果，但在肺癌、肾癌治疗方面的效果却不尽如人意。
论文一的通讯作者Bernard A. Fox博士说：“
联合免疫疗法是极其复杂的，因为它们能够通过许多不同的组合途径起作用。
我认为，仔细研究病人，评估他们是否有任何预先存在的免疫力，在治疗早期密切关注他们的外周血，以了解免疫疗法组合的生物学效应是非常重要的。”
总结来说，“论文一”在结论中称，这些研究结果
强调了药物使用时机对优化联合免疫疗法疗效的重要性
；“论文二”在结论中表示，这些发现将对癌症联合免疫疗法的设计有重要的影响，
证明了有必要在进入临床前对给药顺序进行测试。
